[发明专利]11β－芳基－4－雌烯药物组合物的制备方法

摘要

本文介绍通式Ⅰ的化合物，其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其在治疗疾病中的应用。本发明化合物主要具有抗促孕素和抗糖皮质素的活性,$式中X,R1,R2,R3和R4的含义可参阅说明书。

主权项

1.制备通式I的11β-芳基-4-雌烯及其药物上适宜的酸加成盐的方法，式中X表示氧原子、肟基＞N-OH或2个氢原子，R1表示氢或甲基，R2表示羟基，R3表示可被羟基或CN、甲氧基取代的饱和或不饱和C1-5烷基，或R2和R3一起构成呋喃环；R4表示直链或支链、饱和或不饱和的C1-C8-烷基、酰基、或其中R7和R8各自为氢原子或C1-C4烷基；或-OR9基团或-S(O)iR9，其中i表示0、1或2，R9表示甲基；或式1α的杂芳基其中A表示氧原子或硫原子，R10表示氢原子、氰基、氟原子、直链饱和的C1-C2烷基、乙酰基、基团或基团-S(O)iR9，其中i、R7、R8和R9的含义与前相同，或式1β的杂芳基其中-B-D-表示-C-C-或-C-N-，R10的含义与前相同，或表示式1γ的苯基其中R10的含义与前相同，其特征在于通式II的化合物在酸存在下通过加热转化为通式Ia的化合物，式中R1和R4与式I相同；R4′与R4相同，并且在所述严格的反应条件下是稳定的；A表示β-羟基或残基R2；B表示α-氢原子、α-稳定的残基R3；或A和B共同表示羰基中的氧原子，接着可以通过下列步骤制备通式III的化合物，其中Z为由酮缩二硫醇保护的酮基：a)在通式Ia的化合物中，当A为β-羟基和B为α-氢原子时，任选将17-羟基氧化为17-酮基；和b)将3-酮官能团转化为酮缩二硫醇，把所有其他存在的酮基都进行缩酮；但是也可以先进行步骤b，后进行步骤a，然后c)如果3-酮缩硫醇的化合物中，R4′为甲氧基或羟基，并且在最后所需要的通式I化合物中R4不是甲氧基或羟基时，则任选可在甲氧基化合物分解后，将羟基化合物转化为烷基为C1-C4烷基的相应的全氟烷基磺酸化合物，并且由该化合物直接通过与R4″为Sn(烷基)3相应取代的L表示羟基或烷基的硼化物R4″-BL2，其中R4″与通式I的R4相同或为R4的互变前体，并且烷基为C1-C4取代的相应锡三烷基化合物反应，也可间接通过在11B-苯基的4位上被其中烷基为C1-C4的锡三烷基取代的由全氟烷基磺酸盐化合物与Sn2烷基6反应得到的化合物，用其中R4″与通式I的R4相同或为R4的互变前体，Y为离去基团的R4″-Y化合物进一步处理11β-(4-三烷基甲锡烷基)-苯基化合物，然后d)如果在最后所需要的通式I的化合物中，在甾架的C-17-原子上R2和R3不是羟基或氢原子，或R2和R3不构成羰基氧，则可按已知方法引入所需取代基R2和R3，或者先进行步骤d，后再进行步骤c，在保护基团分解后，任选将游离羟基烷基化或酰基化，并任选用盐酸胲将3-酮基转化为3-肟基＞N-OH，或将3-酮基转化为二氢化合物，以及制成药物上适宜的酸加成盐。