[发明专利]N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂的制备方法

摘要

本发明是关于一类新的β-酮、β-肟和β-肼膦酸酯类化合物，它们可用作为NMDA受体拮抗剂。

主权项

1、制备下式化合物、它们的药学上适用的酸加成盐，药学上适用的碱加成盐、互变异构体、光学异构体及几何异构体的方法。式中R代表氢、C1～4烷基或-CF3；R1R2各自独立地代表氢、C1～4烷基、环烷基、烷基苯基、-CF3、苯基或取代的苯基；A代表亚甲基或三亚甲基桥基，它们中的任何一个可以由直到2个取代基有选择地取代，取代基系选自以下一组基团：-CF3、C1～4烷基、环烷基、烷基苯基、苯基、取代的苯基；B代表下述取代基之一，，H2N-CH-COOZ或H2N-CX-COOZ式中Z代表氢、C1～4烷基、环烷基、三烷基氨基、烷基苯基、苯基或取代的苯基；X代表烷基、烷基苯基或三氟甲基；但附有下述条件：a)在式Ⅰ中，当R、R1和R2是氢，A是未被取代的亚甲基，B代表H2N-CH-COOZ(其中Z为氢)时，那么该化合物不以其L-异构体形式存在；b)R、R1和R2代表的取代基中至少有1个必须是氢原子；c)当B代表哌嗪衍生物或α-取代的氨基酸时，那么R1和R2代表的取代基中至少有1个必须是氢原子，d)当B代表噁唑酮衍生物时，那么R必须是氢，该方法包括A)对其中B代表氨基酸、氨基酸衍生物(即H2N-CH-COOZ)或唑酮衍生物，R代表氢的式Ⅰ化合物，可以按反应路线Ⅰ所示的反应进行制备，其中Pg为氨基甲酸苄酯保护基，M为合适的阳离子，Y为C1～4烷基，R1、R2、A和Z的定义同上，B)对其中B代表哌嗪基的化合物可以按照反应路线Ⅲ所示的反应进行制备，其中Y、E、R1、A和Z的定义同上，C)其中B代表α-取代的氨基酸(即H2N-CX-COOZ)的化合物可以按照反应路线Ⅳ所示的反应进行制备，其中X、Y、E、A、R1和Z的定义同上，D)其中B为取代的氨基酸的化合物可以通过之间烷基化反应，并使产物进行酸水解完成制备，其中AlK为C1-4烷基，Ph为苯基，Y、E、A、R2和X的定义同上。