[发明专利]14α，17α-桥亚乙基-16α-羟基-雌三烯的制备方法

摘要

本发明涉及通式I所示的14α，17α-桥接雌三烯及其制备方法、含有该化合物的药物组合物以及该化合物在制药中的作用。通过I如下式中R1O、R2O、R3O、A和B的含义参阅说明书。通式I化合物可用于治疗雌激素缺乏症及控制妇女生育能力。

主权项

1.制备通式I所示的14α，17α-桥接雌三烯的方法，式中，当OR3在α-位上时，R1、R2和R3彼此独立地代表一个氢原子、一个酰基，其中R4是一个至多含11个碳原子的有机基团，或者是n＝1-4的羧酸基-(CH2)nCOOH，此外，R1代表一个苄基、一个C1-C8烷基或一个C3-C5环烷基，以及当OR3在β-位上时，R1、R2和R3彼此独立地代表一个氢原子、一个含1-12个碳原子的酰基，以及R1另外还代表一个C1-C8烷基，并且在上述两种情况下，A-B代表一个桥亚乙烯基桥键或桥亚乙基桥键，该方法的特征在于，A)使通式II所示，其中R1′代表一个酰基或甲基，R2′代表一个酰基，以及X代表一个乙酸基或氯原子的化合物，a)当R1′代表一个乙酰基时，或者与三仲丁基氢化硼钾反应，或者与碱反应，生成式III所示的化合物，接着化合物III或者用氢化铝锂进一步还原，生成式IVa和IVb所示的16α-羟基化合物和16β-羟基化合物的混合物，或者将化合物III接着催化氢化成化合物IIIa，并将化合物IIIa用氢化铝锂还原成化合物VIIa和VIIb的混合物，并在需要时，将VIIa/VIIb进行如下所述的进一步处理，或者使II与氢化硼钠反应，生成式IVb所示的化合物，或者b)当R1′代表一个甲基时，使化合物II皂化成式V所示的化合物，并接着用氢化铝锂，还原成式VIa和VIb所示16α-羟基化合物与16β-羟基化合物的混合物，然后在需要时，使3-甲基醚解离，生成化合物IVa和IVb，以及需要时，或者c)在步骤a)或b)之后，先使式IVb所示化合物或式IVa与IVb所示化合物的混合物或者催化氢化成式VIIb所示化合物，或者催化氢化成VIIa和VIIb所示化合物的混合物，然后在需要时，使式VIIb所示化合物或式VIIa和VIIb所示化合物的混合物部分或完全酯化，或者需要时，使自由3-羟基醚化和/或使其他的自由羟基酯化，或者在需要时，d)在步骤a)或b)之后，先使式IVb所示化合物或式IVa与IVb所示化合物的混合物选择性地在3-位上酯化，生成式VIIIb所示化合物或式VIIIa与VIIIb化合物的混合物，式中R1″是一个含1-12个碳原子的酰基，然后在需要时，或者使式VIIIb所示化合物，或者使化合物VIIIa和VIIIb的混合物催化氢化成式IXb所示化合物或式IXa与IXb所示化合物的混合物，式中R1″是一个含1-12个碳原子的酰基，并在需要时使IXb或IXa/IXb部分或完全酯化，或者在需要时使自由3-羟基醚化和/或使其他自由羟基酯化，或者使VIIIb或VIIIa/VIIIb在需要时逐步进一步酯化，以及在需要时使3-酰基选择性地皂化和/或使3-羟基在需要时醚化，或者B)为制备其中OR3仅在α-位上的化合物，将通式XIIa所示，其中R′代表一个酰基或一个甲基的化合物，或者通式XIIb所示其中R代表一个氢原子或一个甲基、A-B代表C-C单键或C-C双键及R_代表一个氢原子或一个含1-12个碳原子的酰基的化合物，在保持A环中的芳香系和在需要时保持A-B中双键的情况下，在液氨中用一种碱金属还原，并使14α，17α-桥亚乙烯基桥键在需要时氢化，以及在需要时使3-，16-和/或17-位上的取代基如上所述那样官能化，或者c)为了制备其中OR3仅在α-位上及A-B仅代表一个桥亚乙基桥键的化合物，将通式XXII所示、其中R1IV代表一个苄基或一个甲基的化合物环化成通式I′所示的化合物，接着在需要时，使3-苄基醚或3-甲基醚解离，然后在需要时，使自由羟基部分或完全酯化，或者在需要时，使自由3-羟基醚化和/或使其他自由羟基酯化，或者在需要时，在环化后先使自由16α-和/或17β-羟基酯化，然后在需要时，使3-苄基醚或3-甲基醚解离，以及在需要时，使自由3-羟基再醚化或酯化。