[发明专利]制备苯并咪唑衍生物的方法

摘要

本发明的目的是式（ＩＢ）产物及其所有可能的异构体以及式（ＩＢ）产物与酸和碱形成的加成盐，和它们的制备方法。式中Ｒ、Ｒ1B、R2B、R3B、R4B和R5B的定义如说明书中所述。所述产物具有有用的药理性质，这些性质决定了其作为药物的应用。

主权项

1．制备式(ⅠA)化合物的方法：式中R代表含有4个碳原子的直链或支链烷基，R1A、R2A、R3A和R5A的定义如下：或者R1A、R2A、R3A和R5A彼此相同并代表氢原子，或者R2A和R5A的定义是：其中之一代表氢原子或-CH2-O-R10基团，式中R10代表氢原子或至多含有5个碳原子的直链或支链烷基，而另一个则代表氢原子，R1A和R3A其中一个代表氢原子，而另一个则选自-OH6、-CO2R7和R11基团，其中：R6和R7彼此相同或不同，代表氢原子或至多含有5个碳原子的直链或支链烷基，R11选自下述基团：a)至多含有4个碳原子的烷基，该烷基可由一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自：——卤原子，——任选酰化的羟基，——游离的、酯化的或成盐的羧基，——式基团，式中Ra和Rb彼此相同或不同，它们选自氢原子，含有1至4个碳原子、可任选地由卤原子或羟基取代的烷基或链烯基，b)含有2至5个碳原子的直链或支链链烯基，c)含有2至7个碳原子的酰基和甲酰基，R4A代表游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基或四唑基，该基团可任选地成盐，上述定义的条件是下列化合物除外：R代表烷基，R1A、R2A和R5A代表氢，而R3A代表氢或(CH2)n-COD，其中n代表0或1,D代表氢、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和酰氧基；但在式(ⅠA)中包括R代表丁基，R1A、R2A和R5A代表氢，R3A代表游离的或由甲基酯化的羧基、羟甲基、氯甲基、2-羟基乙基、甲酰基、二甲基氨基甲基、甲氧羰基甲基、羧甲基或二甲氨基乙基，R4A代表游离的或由甲基酯化的羧基、氰基或1H-四唑-5-基，所述式(ⅠA)化合物包括所有可能的外消旋、对映或非对映异构体，以及所述式(ⅠA)化合物与无机或有机酸和无机或有机碱生成的加成盐，该方法的特征在于：或者由式(ⅣB)化合物与式(ⅤB)化合物反应，制得式(ⅨB)化合物，式中R的定义如上所述，R1B′、R2B′、R3B′和R5B′分别意指上面对R1A、R2A、R3A和R5A所指出的意义，其中，根据需要可采用保护基保护可能存在的活性官能团，式中Hal代表卤原子，R4B′意指上面对R4A所指出的意义，其中，根据需要采用保护基保护可能存在的活性官能团，式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的含义同前，或者a)由式(ⅥB)化合物与式(Ⅱ)化合物反应，制得式(ⅩB)化合物：式中R1B?′、R2B′、R3B′和R5B′的定义如前，式中R9代表羟基或低级烷氧基或卤素原子，R的定义如前所述，式中R、R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定义如前，b)由式(ⅥB′)化合物与前文限定的式(Ⅱ)化合物反应，制得式(ⅩB′)化合物，式中R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定义如前，式中R1B′、R2B′、R3B?′、R5B′和R的定义如前文所述，将式(ⅩB′)产物硝化，制得前文定义的式(ⅩB)化合物，使式(ⅩB)产物与前文限定的式(ⅤB)化合物反应，制得式(ⅪB)化合物，式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定义如前文所述，然后使式(ⅪB)产物的硝基官能团进行选择性还原反应，制得式(ⅫB)化合物：式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定义如前文所述，然后使式(ⅫB)产物环化，制得前文限定的式(ⅨB)化合物，或者使式(ⅥB)化合物与前文限定的式(ⅤB)化合物反应，制得式(ⅦB)化合物：式中R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定义如前文所述，然后将硝基还原成氨基，制得式(ⅧB)化合物式中R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定义如前文所述，然后使之与式(Ⅲ)化合物反应式中X代表氧原子或NH基团，R9和R的定义如前，在环合后制得前文限定的式(ⅨB)产物，根据要求及必要性，可使式(ⅨB)产物经历一步或多步下述反应，其顺序任选：——除去被护活性官能团带有的保护基的反应，——与无机或有机酸或碱的成盐反应，制得相应的盐，——酸官能团的酯化或成盐反应，——通过酸或碱水解使酯官能团转化为酸官能团的反应，——将烷氧基转化为羟基的反应，——将卤代烷基转化为烯基的反应，——用氨基取代卤原子的反应，——用卤原子取代羟基的反应，——将酯化羧基转化成羟烷基的还原反应，——将羟烷基转化为酯化羧基的氧化反应，——将羟甲基转化为甲酰基的氧化反应，——将外消旋体转化为拆分产物的拆分反应，——将游离的、成盐的或酯化的羧基转化成四唑基的反应，由此所得的上述式(ⅠA)化合物包括所有可能的外消旋、对映和非对映异构体。