[发明专利]杂环化合物的制备方法

摘要

本发明涉及下式所示的化合物或其盐的制备方法,式中各基团定义及所述制备方法的详细描述具体见说明书,所示化合物具有强的血管紧张素Ⅱ拮抗活性,降压作用和中枢神经系统作用故其可用做循环性疾病如高血压和心脏病(如,心肥大,心衰,心梗),中风,大脑卒中，肾病，动脉粥样硬化，阿耳茨默氏病，老年性痴呆等的治疗剂。

主权项

1.下式的化合物或其盐的制备方法，其中R1为选自C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，苯基或苯基-C1-4烷基的烃基，且R1可与下面基团相连，-NR9-，其中R9为氢或C1-4烷基，氧，或-S(O)m-，其中m是0-2的整数；其中所述烷基，链烯基，炔基和环烷基可任选被下列基团取代：羟基，氨基，C1-4烷氨基，N，N-二-C1-4烷氨基，C1-4烷氧基或C1-4烷硫基；且其中所述苯基可任选被下列基团取代：卤素，硝基，氨基，C1-4烷氨基，N，N-二-C1-4烷氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基或C1-4烷基；R2为选自下面基团的基团其中g为(1)-CH2-，(2)-NR9-，其中R9为氢或C1-4烷基，(3)-O-或(4)-S(O)m-，其中m为0-2的整数，且Z，Z′和Z″分别为(1)碳酰基，(2)硫代碳酰基，或(3)S(O)m，其中m为0-2的整数；其中该R2基团可任选被下列基团取代：(1)式-CH(R4)-OCOR5基团，其中R4为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基或C3-8环烷基，R5为C1-6烷基，C2-8链烯基，C3-8环烷基，苯基，对一氯苯基或C3-8环烷基取代的C1-3烷基，苯基或C3-8环烷基取代的C2-3链烯基，苯基，对甲苯基，萘基，C1-6烷氧基，C2-8链烯氧基，C3-8环烷氧基，苯基或-C3-8环烷基取代的C2-3链烯氧基，苯氧基，对一硝基苯氧基或萘氧基，(2)C1-4烷基，(3)C2-5链烷酰基，(4)苯甲酰基，(5)甲氧基甲基(6)三苯基甲基，(7)氰乙基，(8)5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，(9)卤素，(10)硝基，(11)氰基，(12)C1-4烷氧基，(13)氨基，(14)甲氨基或(15)二甲基氨基；或R2为羟基亚氨基羧酰胺；n为0-1的整数；X为一直键，C1-4亚烷基，-CO-，-O-，-S-，-NH-，-CO-NH-，-O-CH2-，-S-CH2-或-CH＝CH-；和下式基团该基团选自：其中A为苯基，h和h′各自为＞CH2，＞＝O，＞＝S，＞＝S-(O)m，其中m为0-2的整数，-NR9，其中R9为氢或C1-4烷基，或-O-；除R1外，所述基团可被下列基团取代；(1)式-CO-D基团，其中D为(i)羟基；(ii)氨基，N-C1-4烷氨基或N，N-二-C1-4烷氨基；(iii)C1-6烷氧基，其可被下列基团任选取代：(a)羟基，(b)氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，哌啶子基或吗啉代，(c)卤素，(d)C1-6烷氧基，或(e)C1-6烷硫基，或(f)5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基；或(iv)式-OCH(R4)OCDR5基团，其中??R4为(a)氢，??(b)C1-6烷基，??(c)C2-6链烯基，或??(d)C3-8环烷基，和??R5为(a)C1-6烷基，??(b)C2-6链烯基，??(c)C3-8环烷基，??(d)由苯基、对一氯苯基或C3-8环烷基取代的?????C1-3烷基，??(e)由苯基或C3-8环烷基取代的C2-3链烯基，??(f)苯基，??(g)对-甲苯基，??(h)萘基，??(i)C1-6烷氧基，(j)C2-8链烯氧基，(k)C3-8环烷氧基，(l)由苯基或C3-8环烷基取代的C1-3烷氧基，(m)由苯基或C3-8环烷基取代的C2-3链烯氧???基，(n)苯氧基(o)对一硝基苯氧基，或(p)萘氧基，(2)四唑基，三氟甲磺酰胺，磷酸或磺酸，且每一个可被C1-4烷基、C2-5链烷酰基或苯甲酰基取代，(3)卤素，(4)硝基，(5)氰基，(6)氨基，N-C1-4烷氨基，N，N-二-C1-4烷氨基，苯氨基，吗啉代，哌啶子基，哌嗪子基，N-苯基哌嗪子基，(7)式-U-R6基团，其中U为化学键，-O-，-S-或-CO-，和R6为(i)氢或(ii)可由下面基团取代的C1-4烷基：羟基，氨基，卤素，硝基，氰基或C1-4烷氧基，(8)式-(CH2)I-CO-D′基团，其中I为0-1的整数，和D′为(i)氢?????(ii)羟基，(iii)氨基，N-C1-4烷氨基，N，N-二-C1-4?????烷氨基，(iv)由下面基团任选取代的C1-6烷氧基，(a)羟基(b)氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，哌啶子基或???吗啉代(c)卤素，(d)C1-6烷氧基，(e)C1-6烷硫基，(f)5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-???4基；或(v)式-OCH(R7)OCOR8基团，其中R7为(a)氢，(b)C1-6烷基，或(c)C5-7环烷基，和R8为(a)C1-6烷基，(b)C2-8链烯基，(c)C5-7环烷基，(d)由苯基、对一氯苯基或C5-7环烷基取代的C1-3???烷基，(e)由苯基或C5-7环烷基取代的C2-3链烯基，(f)苯基，(g)对-甲苯基，(h)萘基(i)C1-6烷氧基，(j)C2-8链烯氧基，(k)C5-7环烷氧基，(i)由苯基或C5-7环烷基取代的C1-3烷氧基，(m)由苯基或C5-7环烷基取代的C2-3链烯氧基(n)苯氧基，(o)对-硝基苯氧基，或(p)萘氧基，该方法包括：(i)将下式化合物或其盐，其中每个符号如上定义：用下式化合物或其盐，其中L为卤素，其它符号如上定义，进行烷基化；或(ii)(a)将下式化合物或其盐，其中每个符号如上定义：进行形成噁二唑环反应，生成下式化合物或其盐，其中每个符号如上定义，(b)将下式化合物或其盐，其中R12为C1-4烷基，其它符号如上定义，进行形成噁二唑环反应，生成下式化合物或其盐，其中每一符号如上定义，或(c)将下式化合物或其盐，其中每一符号如上定义，进行形成噁二唑环反应，生成下式化合物或其盐，其中每一符号如上定义，和如需要，通过水解，还原，卤代，O-，N-或S-烷基化，亲核反应，闭环，酰化，酯化，氧化和/或脱保护，将上述(i)-(ii)得到的产物转化为式(I)化合物，和如需要，将式(I)化合物转化为其药用盐。