[发明专利]新的环己烷亚基衍生物

摘要

公开式(I)的新颖的亚环己烷基的衍生物。这些化合物抑制TNF的产生，且用于治疗由TNF产生所介导的或加重的病态。这些化合物也用于磷酸二酯酶IV的酶活性或催化活性的介导或抑制，因此，这些化合物在治疗需要其介导或抑制的病况中是有用的。

主权项

1、一种式(Ⅰ)表示的化合物；或其制药上可接受的盐，其中：R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6、-(CR4R5)xR6，其中烷基部分可以任意地用一个或多个卤素取代；m是0-2；n是1-4；r是1-6；R4和R5独立地选自氢或C1-2烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤代芳基、芳氧基C1-3烷基、卤代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基、或含一个两个不饱和键的环烷基，其中环烷基和杂环部分可以任意地被1-3个甲基或一个乙基取代；条件是：a)当R6是羟基时，那么M是2；或b)当R6是羟基时，那么r是2-6；或c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基，或2-四氢噻吩基时，那么m是1或2；或d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基，或2-四氢噻吩基时，那么r是1-6；e)当n是1和m是0时，那么R6在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中不为H；X是YR2、卤素、硝基、NR4R5，或甲酰胺；Y是O或S(O)m′；m′是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氢或X；R2是独立地选自任意被一个或多个卤素取代的-CH3或-CH2CH3；S是0-4；R3是氢、卤素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、卤代C1-4烷基、-CH=CR8R8′、任意地被R8′取代的环丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8′；Z′是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)R8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R8；Z是CR8OR8R14、CR8R8OR15、CR8R8SR14、CR8R8SR15、CR8R8S(O)m′R7、CR8R8NR10R14、CR8R8NR10S(O)2NR10R14、CR8R8NR10S(O)2R7、CR8R8NR10C(Y′)R14、CR8R8NR10C(O)OR7、CR8R8NR10C(Y′)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)NR10R14、CR8R8NR10C(CR4NO2)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)SR9、CR8R8NR10C(CR4NO2)SR9、CR8R8C(O)OR14、CR8R8C(Y′)NR10R14、CR8R8C(NR10)NR10R14、CR8R8CN、CR8R8(四唑基)CR8R8(咪唑基)、CR8R8(咪唑烷基)、CR8R8(吡唑基)、CR8R8(噻唑基)、CR8R8(噻唑烷基)、CR8R8(噁唑基)、CR8R8(噁唑烷基)、CR8R8(三唑基)、CR8R8(异噁唑基)、CR8R8(噁二唑基)、CR8R8(噻二唑基)、CR8R8(2-或3-)吗啉基、CR8R8(哌啶基)、CR8R8(哌嗪基)、CR8R8(吡咯基)、CR8R8C(NOR8)R14、CR8R8C(NOR14)R8、CR8R8NR10C(NR10)SR9、CR8R8NR10C(NR10)NR10R14、CR8R8NR10C(O)C(O)NR10R14、或CR8R8NR10C(O)C(O)OR14；X5是H、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8、或NR8R8；或Z和X5一起是-CR8R8O-；Y′是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基任意地被下述基取代一次或多次，所述基为任意地被一个至三个氟取代的C1-2烷基，R7还可是-F、Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；q是0、1或2；R12是C3-7环烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、(2-或3-)吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；R8独立地选自氢或R9；R8′是R8或氟；R9是任意地被1-3个氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氢或任意地被1-3个氟取代的C1-4烷基；或当R10和R11是成为NR10R11时，它们可与氮一起形成一个任意地含有至少一个选自O、N或S的其它的杂原子的5-7节环；R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，而且这些杂环中的每个是通过一个碳原子相连接；和每个杂环可以是未被取代的，或是被一个或两个C1-2烷基取代的；R14是氢或R7；或当R10和R14是成为NR10R14时，它们可以与氮一起形成一个任意地含选自O、N、或S的一个或多个其它杂原子的5-7节环；R15是C(O)R14、C(O)NR8R14、S(O)2NR8R14、S(O)2R7；如果：f)当R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基、或N-吗啉基时，那么q不是1；g)当X2R1是OCF2H或OCF3，X是F、OCF2H或OCF3，X3是H，S是零，X5是H，Z是CH2OR14，和R14是C1-7未被取代的烷基时，那么R3不是H。