[发明专利]16节环抗菌的大环内酯的衍生物

摘要

本发明涉及16节环大环内酯抗菌素蔷薇霉素、里泼罗霉素、5-碳霉糖泰乐菌素、脱碳霉糖泰乐菌素、拉克泰诺星、O-脱甲基拉克泰诺星、卷须霉素A1以及23-脱氧碳霉糖泰乐菌素的衍生物，它们可用于对抗动物体中的细菌和类菌质体病原体。本发明还涉及这些衍生物的药物组合物以及它们在治疗动物的细菌和类菌质体感染方面的应用。

主权项

1、式Ⅰ或式Ⅱ化合物及其可药用的盐式中m是0或1；X1是H或CN；Z是H或OH；Q是选自下列的基团：H、OH、氟、氯、溴、碘、OX2、SX2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3，3-二甲基哌啶-1-基、六氢吖庚因-1-基、八氢吖辛因-1-基、八氢吲哚-1-基、1，3，3a，4，7，7a-六氢异氮杂茚-2-基、十氢喹啉-1-基、十氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、烷基部分具有1-4个碳原子的4-烷基哌嗪-1-基、吗啉代基、2，6-二甲基吗啉-4-基、硫吗啉代基、以及其中R3和R4独立地选自下列基团：H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有3或4个碳原子的链烯基、烷氧基部分有1-4个碳原子且烷基部分有2-4个碳原子的烷氧基烷基、以及在每一个烷氧基部分有1-4个碳原子且烷基部分有2-4个碳原子的烷氧基烷氧基烷基；X2选自下列基团：具有1-4个碳原子的任选地被取代的烷基、具有4-8个碳原子的任选地被取代的环烷基、以及选自下列基团的任选地被取代的芳基、芳烷基或杂芳基：苯基、苄基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；其中，任选地被取代的烷基和任选地被取代的环烷基可以由独立地选自下列基团的1或2个取代基所取代：羟基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、总共具有2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基、以及具有1-4个碳原子的烷氧基；任选地被取代的芳基、芳烷基和杂芳基是任选地由独立选自下列基团的1或2个取代基所取代：具有1-4个碳原子的烷基、氟、氯、溴、乙酰基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、总共具有2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基、羧基、具有1-4个碳原子的烷氧羰基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氨基烷基、每个烷基部分都具有1-4个碳原子的N-烷基氨基烷基、以及二烷基氨基部分总共具有2-6个碳原子且烷基部分具有1-4个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；R1选自下列基团：H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的氨基烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、烷基氨基部分具有1-4个碳原子且烷基部分具有2-4个碳原子的N-烷基氨基烷基、苄基、烷基部分具有2-4个碳原子且烷氧基部分具有1-4个烷原子的烷氧基烷基、二烷基氨基部分具有总共2-6个碳原子且烷基部分具有2-4个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、吗啉代-(C2-C4)烷基、哌啶子基-(C2-C4)烷基、1-吡咯烷基-(C2-C4)烷基、氮杂环丁基-(C2-C4)烷基以及X3；R2选自下列基团：具有1-6个碳原子的任选地被取代的烷基、具有3-8个碳原子的任选地被取代的环烷基、以及其中，任选地被取代的烷基是任选地由独立地选自下列基团的1或2个取代基所取代：羟基、氰基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、具有总共2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基、具有2-4个碳原子的N-(羟烷基)氨基、每个烷基部分都具有2-4个碳原子的N，N-双(羟烷基)氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基、烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧羰基、二烷基氨基部分具有总共2-6个碳原子且烷氧基部分具有2-4个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、每一个烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧基烷氧基、每一个烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧基烷氧基烷氧基，其中，R5和R6独立地选自氢或具有1-4个碳原子的烷基，或者R5和R6与它们与之相连的氮合在一起形成一个具有4-6个碳原子的饱和的或不饱和的环、吗啉代基或1-哌嗪基；A是CH2、NH、O、S或N-低级烷基；B1、B2和B3分别独立地选自氢和(C1-C4)烷基；任选地被取代的环烷基是由独立地选自下列基团的1-5个取代基所任选地取代：羟基、氟、氯、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的羟烷基、在烷氧基部分和烷基部分中各有1-4个碳原子的烷氧基烷基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、具有总共2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基，以及，其中氧原子与相邻的环烷基的碳原子相连；G是任选地由(C1-C4)烷基或羟基取代的(C2-C4)亚烷基；X4选自氢、甲基和乙基；X3和X5独立地选自下列基团；具有1-6个碳原子的任选地被取代的羟基烷酰基、氨酰基和二肽基，其中，氨酰基以及二肽基团的氨酰基独立地选自下列基团：D-或L-形式的(可适用时)丙氨酰基、精氨酰基、天冬酰胺酰基、天冬氨酰基酸、半胱氨酰基、胱氨酰基、谷氨酰基酸、谷氨酰基、甘氨酰基、组氨酰基、羟赖氨酰基、羟脯氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、β-丙氨酰基、β-赖氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、α，α-二甲基甘氨酰基、α-氨基丁酰基、4-羟苯基甘氨酰基、苯基甘氨酰基、α，γ-二氨基丁酰基、鸟氨酰基、高丝氨酰基、N-二(羟乙基)甘氨酰基、N，N-二乙基-β-丙氨酰基、N，N-二甲基-γ-氨基丁酰基、以及肌氨酰基；任选地被取代的羟基烷酰基是任选地由一个任选地被取代的苯基所取代，其中，任选地被取代的苯基是任选地由选自下列基团的1-5个取代基所取代：(C1-C4)烷基、氟、氯、溴、碘、(C1-C4)烷氧基、硝基、氨基、氰基、羟基、三氟甲基以及具有1-4个碳原子的羰烷氧基；或者，X4和X5及它们与之相连的氮合在一起构成其中Y1选自下列基团：C、CH、CH2、N和NH；Y2是O或S；n是0、1或2；R7是具有1-4个碳原子的烷基或低级烷基；R8是H或具有1-4个碳原子的烷基；R9选自下列基团；H、具有1-4个碳原子的烷基、羟基、具有1-3个碳原子的烷氧基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基和具有总共2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基；或者，R8和R9合在一起构成一个氧代基；X3A独立地选自与X3相同的基团；或者，R1和R2及它们与之相连的氮合在一起构成其中Y3选自下列基团：C、CH、CH2、N和NH；Y4是O或S；b是0、1或2；R10是具有1-4个碳原子的烷基或低级烷基；R11是H或具有1-4个碳原子的烷基；R12选自下列基团：H、具有1-4个碳原子的烷基、羟基、具有1-3个碳原子的烷氧基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基和具有总共2-4个碳原子的N，N-二烷基氨基；或者，R11和R12合在一起构成一个氧代基；X3的定义同上；条件是：(1)对于式Ⅰ化合物，如果m是0，X1是H，Z是H或OH，R1是H、苄基、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、或烷基部分有2-4个碳原子且烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧基烷基，Q不是氮杂环丁-1-基，那么，R2不能是未取代的烷基或未取代的环烷基，并且R1和R2及它们与之相连的氮不能构成其中Y3、R10、b和Y4的定义与上述相同；(2)如果R2是取代的环烷基，那么羟基和氨基取代基不能与该取代的环烷基的1位相连接；(3)如果R2是取代的环丙基或取代的环丁基，那么不能是取代基；(4)对于式Ⅰ化合物，如果m是0，X1是CN，Z是OH，Q是羟基或，R1是H或具有1-4个碳原子的烷基，那么R2不能是未取代的烷基。