[发明专利]含取代4(5)-氨基-1,8-二氨杂萘的治疗剂

摘要

本发明涉及式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐，它们是抗类风湿剂。也公开了含这些化合物的组合物以及它们的制备方法。

主权项

1、制备式Ⅰ化合物和其药学上可接受盐的方法其中R1代表氢，C1-6烷基，羟基，羧基C2-4链烯基，C2-6烷氧羰基C2-4链烯基，羟基C1-6烷基，羧基C1-4烷基，C2-6烷氧羰基C1-4烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，羧基，C2-6烷氧羰基或C1-6链烷酰氨基；R2代表氢，卤素，C1-6烷氧基，羟基，C1-6链烷酰氧基，或苯氧基(其可被C1-4烷基，卤素或C1-4烷氧基任意取代)；R3代表氢或C1-4烷基；R4代表氢，卤素，C2-7烷氧羰基，苄氧羰基(其可被C1-4烷基，卤素或C1-4烷氧基任意取代)，C1-6链烷酰基，苯甲酰基(其可被C1-4烷基，卤素或C1-4烷氧基任意取代)，氨基甲酰基，C1-6烷基，羧基，C1-6羟烷基或C1-6烷硫基；R5代表氢或C1-4烷基；R6代表氢，C1-6烷基[任意地被一个或多个下列基团取代：羟基，卤素或式-NR12R13氨基(其中R12和R13独立地代表氢或C1-4烷基或R12和R13与它们所连接的氮原子共同代表吡咯烷环，吗啉环或哌啶环)]，C3-12脂环烃基，苯基(其可被C1-4烷基，卤素或C1-4烷氧基任意取代)，C3-6环烷基C1-4烷基或苄基(其可被C1-4烷基，卤素或C1-4烷氧基任意取代)；R7代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基，羧基，或C1-6烷氧基；R8代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；和R9代表氢或C1-4烷基。包括：a)以式Ⅲ化合物(其中R15代表离去基团)与式Ⅳ化合物或其盐通过加热，任意地在惰性有机液体(优选地为反应试剂的溶剂存在下，在0-150℃温度范围，常压，任意地在酸或碱存在下进行反应；或b)以R6代表氢的式Ⅰ化合物与式R5L(ⅩⅥ)(其中L代表离去基团如卤素)化合物通过加热，任意在惰性有机液体(优选是反应试剂的溶剂)存在下，在0-150℃温度范围内，常压，优选在碱存在下进行反应；或c)以式ⅩⅦ化合物(其中R20代表离去基团)与碱金属C1-6烃氧基化物通过加热，任意在惰性有机液体(优选为反应试剂的溶剂)，在50-250℃温度范围内反应而制得其中R1代表C1-6烷氧基的式I化合物；或d)用羟基置换其中R20代表离去基团的式XVII化合物中的R20，例如将其在0-200℃温度内，在惰性有机液体存在下与碱金属氢氧化物反应，或使用酸或碱水溶液将其水解，制得其中R1代表羟基的式I化合物；或e)将R1代表羧基C2-4链烯基的式I化合物以还原剂还原制得其中R1代表羧基C2-4烷基的式I化合物；或f)将R1代表C1-6烷氧基的式I化合物水解，例如用碱如氢氧化钠，制备R1代表羟基的式I化合物；或g)将R4代表C2-7烷氧羰基或C1-6链烷酰基的式I化合物还原制备其中R4代表α-羟基C1-6烷基的式I化合物；或h)将其中R2代表C1-6烷氧基的式I化合物与去烷基化试剂反应制备其中R2代表羟基的式I化合物。