[发明专利]制备咪唑的硫化衍生物的新方法和所得到的新型中间体

摘要

本发明公开了式(I)所示的咪唑的硫化衍生物及其与酸或碱的加成盐的新制备方法，式中R1、R2、R3和R4的定义如说明书中所述。本发明也公开了所得到的新型中间体。按本发明的方法制得的式(I)化合物及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，可用于治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全等疾病。

主权项

1、一种制备式(Ⅰ)所示产品及其与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱所形成的加成盐的方法：其中：R1代表烷基、链烯基、链炔基、烷硫基，这些基团每个都可以是直链或支化的，且最多含有10个碳原子，或代表含有3-7个碳原子的环烷基，所有这些基团都可以任选地带有取代基，R2和R3可以相同或不同，并选自：a)氢原子、卤原子、羟基、巯基、甲酰、酰基、羧基(游离、成盐或酯化)、硝基、氰基和-PO3(R)2基团，其中R代表氢原子或任选取代的烷基或苯基；b)-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团，其中m1代表0至4的整数，m2代表0至2的整数，X代表单一的键或-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N=CH-N-R13、-NH-CO-NH-基团，R10和R13可以相同或不同，代表氢原子、含有最多6个碳原子的直链或支化的烷基或链烯基、含有3至6个碳原子的环烷基、任选取代的苯基或苄基、或者吡啶基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基；c)烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基，其中硫原子任选地是一氧化的或二氧化的，这些基团中每个都可以是直链或支化的，并最多含有6个碳原子，可任选地被一个或多个选自硫、氧或氮原子的杂原子隔开并可任选地带有取代基；d)苯基、苯甲酰基和苯硫基，其中硫原子任选地是一氧化的或二氧化的，这些基团可任选地带有取代基；其中：无论是R6和R7还是R8和R9都可以相同或不同，并选自：-氢原子，-氨基酸，-最多含有6个碳原子并任选地被取代的烷基和链烯基，-任选取代的苯基、苄基和苯乙基，-如上面所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团，或者R6和R7或R8和R9分别和与其连接的氮原子形成一个含有5、6或7元的单环基团或一个由含有8至14元的相同或不同稠环构成的基团，任选地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的其他杂原子，且任选地可被一个或多个选自如下的基团取代：卤原子、羟基、硝基、最多含6个碳原子的烷基和烷氧基、任选地被一个或两个最多含有6个碳原子的相同或不同的烷基取代的氨基、和苯基，或者R8和R9可以相同或不同，代表酰基或R8和R9之中的一个代表氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，或者R8和R9和与其连接的氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基。(f)-S-S-R12基团，其中R12代表a)-e)各点中对R2或R3所定义的那些基团，但氨基和烷氧基除外，要理解的是：R2和R3中至少有一个代表任选取代的烷氧基或如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团，R4可选自如下基团：-如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10、卤原子、硝基、-(CH2)m1-COOR14、-(CH2)m1-CONHR14、-(CH2)m1_CN，其中m1具有前面所指明的含义，-SO2-NH-SO2-R14，-NH-SO2-R14，-PO3R14，-NH-SO2-CF3和-(CH2)m1-SO3R14，-CO-NH-OR14，-CO-NH-NH-SO2-CF3，-CO-NH-SO2-R14，-CH2SO2NHCO-R14，-CH2CONH-SO2R14，-NHSO2NHCO-R14，-NHCONHSO2-R14，-CONHSO2NR14R15，-SO2NHCONR14R15，-SO2N(R14)OR15，-SO2NHSO2R14，-SO2NHPO(R14)2，-CONHPO(R14)2，-SO2NHCN，-SO2NHCOR14，-SO2NHSO2NR14R15，-SO2NHSO2N(CH2CH2)2Y，-NHSO2NHSO2R14，-NHSO2NHPO(R14)2，-NHSO2R14，-NR14COCO2H，-SO2NHCO2R14，其中R13的定义如上所述，R14和R15可以相同或不同，代表氢原子、最多含6个碳原子的烷基或含有3至6个碳原子的任选取代的环烷基，Y代表氧原子或硫原子，所有烷基、链烯基、环烷基、烷硫基、苯硫基、烷氧基、苯基、苄基都可以任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤原子、羟基、硝基、最多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、一烷和二烷氨基、羧基(游离、成盐或酯化的)、卤烷基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、苯基、吡啶基、苄基、苯乙基、苯甲酰基、苯氧基、苄氧基、苯硫基、氨基甲酰基、酰基、酰氧基和甲唑基，所述式(Ⅰ)产品为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，该方法的特征在于：使式(Ⅱ)的化合物与式(Ⅲ)的化合物反应以得到式(Ⅳ)的产物，式中R1′、R2′和R3′的定义分别与上述对R1、R2和R3的定义相同，其中任选的活泼官能团可任选地加以保护，式中Hal代表卤原子，B代表硼原子，X1、X2是这样的：或者X1和X1可以相同或不同，代表羟基、最多含6个碳原子的烷基或烷氧基、苯基或苯氧基，或者X1与X2和与其连接的硼原子形成如下的环：X3代表氢原子或最多含4个碳原子的烷基，式中R1′、R2′、R3′、X1、X2和B的定义同上，再使该式(Ⅳ)产物与式(Ⅴ)的产品反应以得到式(Ⅰ′)的产品式中X4代表卤原子、烷氧基、triflati或-O-SO2F基团，R4′的定义与上述R4的定义相同，其中任选的活泼官能团可任选地加以保护；如果希望并有需要的话，可使该式(Ⅰ′)的产品以任何次序进行如下的一种或多种反应：a)受保护的活泼官能团可能带有的保护基团的消除反应；b)与无机酸或有机酸或与碱进行成盐反应；c)酸官能的酯化反应；d)酯官能的皂化反应；e)氰基转化成酸官能的反应；f)羧基还原成醇的还原反应；g)烷氧基转变成羟基的反应；h)含硫原子的基团氧化成对应的亚砜或砜的氧化反应；i)亚砜或砜转变为对应的硫肟(sulphoximine)的反应；j)腈基转变成四唑基的反应；k)外消旋体拆分成拆解产物的拆开反应；l)羧基转变成氨基甲酰基的反应；m)氨基甲酰基转变成腈基的反应；如此所得到的式(Ⅰ)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式。