[发明专利]苯氧基苯基乙酸衍生物

摘要

结构通式(I)的苯氧基苯基乙酸和其衍生物具有内皮素拮抗活性，可用于治疗心血管疾病，如高血压、局部缺血后肾衰竭、血管痉挛、大脑和心脏局部缺血、心肌梗塞、内毒素休克、良性前列腺增生，包括雷诺病和哮喘的炎症。

主权项

1.结构式I的化合物或其可药用的盐：式中：R1、R2、R3a和R3b分别是：    (a)H，    (b)F，Cl，Br，或I，    (c)-NO2，    (d)-NH2，    (e)-NH(C1-C4)-烷基，    (f)-N[(C1-C4)-烷基]2，    (g)-SO2NHR7，    (h)-CF3，    (i)(C1-C6)-烷基，    (j)-OR7，    (k)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，    (l)-NHCO-(C1-C4)-烷基，    (m)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，    (n)-CH2O-(C1-C4)-烷基，    (o)-O-(CH2)m-OR7，    (p)-CONR7R11，或(q)-COOR7；在相邻碳原子上的R1和R2可以结合在一起形成环结构：A表示：a)-Y-C(R4)＝C(R5)-，b)-Y-C(R4)＝N-，c)-Y-N＝C(R4)-，d)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，e)-Y-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-，f)-C(R4)＝C(R5)-Y-，g)-N＝C(R4)-Y-，h)-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-Y-，或i)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-；n是0，1或2；m是2，3或4；s是1或2；Y是-O-，-S(O)n-和NR7；R4和R5分别是：(a)H，(b)(C1-C5)-烷基或(C2-C5)-烯基，    其中每个基未取代或用一个或两个选自下列的取代    基取代：    i)-OH，    ii)-O-(C1-C4)-烷基，    iii)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，    iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，    v)-NHR7，    vi)-COOR7，    vii)-CONHR7，    viii)-OCOR11，或    ix)-CONR7R11，(c)(C3-C7)-环烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)CF3，(f) -COOR7，(g)-CONR7R11，(h)-NR7R11，(i)-NR7CONR7R11，(j)-NR7COOR11，(k)-SO2NR7R11，(l)-O-(C1-C4)-烷基，(m)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或(n)-NHSO2R11；R6是：(a)H，(b)(C1-C4)-烷基，其未取代或用下列取代基    中的一个取代基取代：    i)-OH，    ii)-NR7R11，    iii)-COOR7，    iv)-CONHR7，或    v)-CONR7R11；R7是：(a)H，(b)(C1-C5)-烷基，(c)苯基，(d)(C1-C5)-烷基苯基，或(e)(C3-C7)-环烷基；R8是：(a)H，(b)(C1-C5)-烷基，其未取代或用一个选自下    列的取代基取代：    (i)-苯基    (ii)-(C3-C7)-环烷基，    (iii)-NR7R11，    (iv)-吗啉-4-基，    (v)-OH，    (vi)-CO2R7，或    (vii)-CON(R7)2，(c)苯基，其为未取代或用一个取自下列的取代基取代：    (i)(C1-C4)-烷基    (ii)-O-(C1-C4)-烷基，    (iii)-CONR7R11，    (iv)F，Cl，Br或I，或    (v)-COOR7；R9和R10分别是：    (a)H，    (b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用(C3-        C7)-环烷基或-CO2R7取代，    (c)(C2-C5)-烯基，    (d)(C2-C5)-炔基，    (e)Cl，Br，F，I，    (f)(C1-C5)-烷氧基    (g)全氟-(C1-C6)-烷基，    (h)(C3-C7)-环烷基，其未取代或用(C1-        C5)-烷基取代，    (i)苯基，        (j)(C1-C5)-烷基-S(O)n-(CH2)n-，    (k)羟基-(C1-C5)-烷基，    (l)-CF3，    (m)-CO2R7，    (n)-OH，    (o)-NR7R11，    (p)-[(C1-C5)-烷基]NR7R11，    (q)-NO2，    (r)-(CH2)n-SO2-N(R7)2，    (s)-NR7CO-(C1-C4)-烷基，或    (t)-CON(R7)2；在相邻碳原子上的R9和R10可以结合在一起，形成稠合苯环，其未取代或用一个选自下列的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、(C3-C7)-环烷基和(C1-C6)-烷基-(C3-C7)-环烷基，R11是：    (a)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一个选自下        列的取代基取代：        i)-OR7，        ii)-N[R7]2，        iii)-NH2，        iv)-COOR7，或        v)-N[CH2CH2]2Q；    (b)芳基，其定义为苯基或萘基，其未取代或用一个或        两个选自下列的取代基取代：        i)(C1-C4)-烷基，        ii)-O-(C1-C4)-烷基，        iii)-CO[NR7]2，        iv)F，Cl，Br或I，        v)-COOR7，        vi)-NH2，        vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，        viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或        ix)-CON[CH2CH2]2Q；    (c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定义，(d)(C3-C7)-环烷基(e)在同一氮原子上的R7和R11可以结合在一起形成环，其选自吗啉基、哌嗪基或吡咯基的环，或Q是O，S或-NR7；R12是：    (a)H，    (b)(C1-C5)-烷基，其未取代或用一个或两个        选自下列的取代基取代：        i)-OH，        ii)-O-(C1-C4)-烷基，        iii)-O-(C1-C4)-环烷基，        iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，        v)-NR7R11，        vi)-COOR7，        vii)-CONHR7，        viii)-OCOR11，        ix)-CONR7R11，        x)-NR7CONR7R11，        xi)-NR7COOR11，            xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或        xiii)-SO2NR7R11，    (c)(C3-C7)-环烷基，    (d)-OR7，    (e)-COOR7，    (f)-CONH2，    (g)-CONR7R11，    (h)-CONR7CO2R7，    (i)-NH2，    (j)-NR7R11，    (k)-NR7CONR7R11，    (l)-NR7COOR11，(m)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，(n)-SO2NR7R11，(o)-S(O)2NR7COR11，(p)-S(O)2NR7CO2R11，(q)-S(O)2NR7CONR7R11，(r)-NHSO2R11，(s)-NR7SO2NR7R11，(t)-CONHSO2R11，(u)-CO-氨基酸，其中氨基酸定义为L-或D-氨    基酸，其选自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，并    可以进一步取代成为(C1-C6)烷基酯或酰胺，或(v)X是：(a)-O-，(b)-S(O)n-，(c)-NR7-，(d)-CH2O-，(e)-CH2S(O)n-，(f)-CH2NR7-，(g)-OCH2-，(h)-N(R7)CH2-，(i)-S(O)nCH2-，或(j)-单键；Z是：(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-(四唑-5-基)，(d)-CONHSO2OR11，(e)-CONHSO2-芳基，其中芳基定义为苯基或萘基，    其未取代或用一个或两个选自下列的取代基取代：    i)(C1-C4)-烷基，    ii)-O-(C1-C4)-烷基，    iii)-CONR7R11，    iv)F，Cl，Br或I，    v)-COOR7，    vi)-NH2，    vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，    viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，    ix)-苯基，    x)-OH，    xi)-OCH2CH2OH，    xii)-CF3；(f)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基未    取代或用如同在R4(b)中定义的取代基取代：(g)-CONHSO2-(C1-C4)-全氟烷基，(h)四唑-5-基，(i)-CONHSO2-杂芳基，其中杂芳基定义为咔唑基、    呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噻唑基、咪唑基、异    噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基，吡啶    基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一个    或两个选自下列的取代基取代：    i)(C1-C4)-烷基，    ii)-O-(C1-C4)-烷基，    iii)-CONR7R11，    iv)F，Cl，Br或I，    v)-COOR7，    vi)-NR7CONR7R11，和    vii)-NR7COOR11；(j)-SO2NHCO-芳基，其中芳基如上述Z(d)中的定    义，(k)-SO2NHCO-(C1-C8)-烷基，其中烷基未    取代的或用如同在R4(b)中定义的取代基取代，(l)-SO2NHCO-(C1-C4)-全氟烷基，(m)-SO2NHCO-杂芳基，其中杂芳基如同上述Z(g)    中的定义，(n)-SO2NHCON(R11)2，其中R11基相同或不同，(o)-PO(OR7)2，其中R7相同或不同，或(P)-PO(R11)OR7；R13是：(a)(C1-C4)-烷基，(b)CHR14-O-COR15，(c)CH2CH2-N[(C1-C2)-烷基]2，(d)CH2CH2-N[CH2CH2]2O，(e)(CH2CH2O)y-O-[(C1-C4)-烷基]，    其中y是1或2，(f)苯基、萘基、CH2-苯基或CH2-萘基，其中苯基    或萘基未取代或用CO2-(C1-C4)-烷基取代，R14和R15分别是(C1-C5)-烷基或苯基。