[发明专利]吗啉速激肽受体拮抗剂的前药

摘要

通式（Ⅰ）的取代的杂环化合物为速激肽受体拮抗剂，它可用于治疗炎症疾病、疼痛或偏头痛、哮喘和呕吐。

主权项

1、下式化合物或其可药用盐：其中，R2和R3独立地选自：(1)氢，(2)C1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基????取代，所述取代基选自：??(a)羟基，??(b)氧代，??(c)C1-6烷氧基，??(d)苯基C1-3烷氧基，??(e)苯基，??(f)-CN,??(g)卤原子，??(h)-NR9R10，其中R9和R10独立地选自：????(ⅰ)氢，????(ⅱ)C1-6烷基，????(ⅲ)羟基C1-6烷基，和????(ⅳ)苯基，???(ⅰ)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，??(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，??(k)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，??(l)-COR9，其中R9如上所定义，和??(m)-CO2R9，其中R9如上所定义；(3)C2-6链烯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代???基取代，所述取代基选自：??(a)羟基，??(b)氧代，??(c)C1-6烷氧基，??(d)苯基C1-3烷氧基，??(e)苯基，??(f)-CN,??(g)卤原子，??(h)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，??(i)-COR9，其中R9如上所定义，??(j)-CO2R9，其中R9如上所定义；(4)C2-6炔基；(5)苯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取代，??所述取代基选自：??(a)羟基，??(b)C1-6烷氧基，??(c)C1-6烷基，??(d)C2-5链烯基，??(e)卤原子，??(f)-CN,??(g)-NO2,??(h)-CF3,??(i)-(CH2)m-NR9R10，其中R9和R10如上所定义，??(j)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，??(k)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，??(l)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，??(m)-CO2NR9R10，其中R9和R10如上所定义??(n)-COR9，其中R9如上所定义，??(o)-CO2R9，其中R9如上所定义；或者，基团R2和R3连接在一起形成碳环，它选自：??(a)环戊基，??(b)环己基，??(c)苯基，并且其中碳环是未取代的或被一个或多个下述取代基所取代，所述取代基选自：??????(ⅰ)C1-6烷基，??????(ⅱ)C1-6烷氧基，??????(ⅲ)-NR9R10，其中R9和R10如上所定义，??????(ⅳ)卤原子，和??????(ⅴ)三氟甲基；或者，基团R2和R3连接在一起形成杂环，它选自：??(a)吡咯烷基，??(b)哌啶基，??(c)吡咯基，??(d)吡啶基，??(e)咪唑基，??(f)呋喃基，??(g)噁唑基，??(h)噻吩基，和??(i)噻唑基，并且其中杂环是未取代的或被一个或多个下述取代基所取代，所述取代基选自：??????(ⅰ)C1-6烷基，??????(ⅱ)氧代，??????(ⅲ)C1-6烷氧基，??????(ⅳ)-NR9R10，其中R9和R10如上所定义，??????(ⅴ)卤原子，和??????(ⅵ)三氟甲基；R6,R7,R8独立地选自：(1)氢；(2)C1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基???取代，所述取代基选自：??(a)羟基，??(b)氧代，??(c)C1-6烷氧基，??(d)苯基-C1-3烷氧基，??(e)苯基，??(f)-CN,??(g)卤代，??(h)-NR9R10，其中R9和R10如上所定义，??(i)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，??(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，??(k)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，??(l)-COR9，其中R9如上所定义，和??(m)-CO2R9，其中R9如上所定义；(3)C2-6链烯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代???基取代，所述取代基选自：??(a)羟基，??(b)氧代，??(c)C1-6烷氧基，??(d)苯基C1-3烷氧基，??(e)苯基，??(f)-CN，??(g)卤原子，??(h)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，??(i)-COR9，其中R9如上所定义，??(j)-CO2R9，其中R9如上所定义；(4)C2-6炔基；(5)苯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取代，??所述取代基选自：??(a)羟基，??(b)C1-6烷氧基，??(c)C1-6烷基，??(d)C2-5链烯基，??(e)卤原子，??(f)-CN,??(g)-NO2,??(h)-CF3,??(i)-(CH2)m-NR9R10，其中m、R9和R10如上所?????定义，??(j)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，??(k)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，??(l)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，??(m)-CO2NR9R10，其中R9和R10如上所定义??(n)-COR9，其中R9如上所定义，??(o)-CO2R9，其中R9如上所定义；(6)卤原子，(7)-CN,(8)-CF3,(9)-NO2,(10)-SR14，其中R14为氢或C1-5烷基，(11)-SOR14，其中R14如上所定义，(12)-SO2R14，其中R14如上所定义，(13)NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，(14)CONR9COR10，其中R9和R10如上所定义，(15)NR9R10，其中R9和R10如上所定义，(16)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，(17)羟基，(18)C1-6烷氧基，(19)-COR9，其中R9如上所定义，(20)-CO2R9，其中R9如上所定义，(21)2-吡啶基，(22)3-吡啶基，(23)4-吡啶基，(24)5-四唑基，(25)2-噁唑基，(26)2-噻唑基；R11、R12和R13各自独立地选自R6、R7和R8的定义，或-OX；A选自：(1)C1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基???取代，所述取代基选自：??(a)羟基，??(b)氧代，??(c)C1-6烷氧基，??(d)苯基-C1-3烷氧基，??(e)苯基，??(f)-CN,??(g)卤代，其中卤原子，其中卤原子为氟、氯、溴或碘，??(h)-NR9R10，其中R9和R10如上所定义，??(i)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，??(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，??(k)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，??(l)-COR9，其中R9如上所定义，和??(m)-CO2R9，其中R9如上所定义；(2)C2-6链烯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代???基取代，所述取代基选自：??(a)羟基，??(b)氧代，??(c)C1-6烷氧基，??(d)苯基C1-3烷氧基，??(e)苯基，??(f)-CN，??(g)卤原子，??????(h)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，??(i)-COR9，其中R9如上所定义，??(j)-CO2R9，其中R9如上所定义；(3)C2-6炔基；B为杂环，其中所述杂环选自：并且其中所述杂环除被-X取代外，可被一个或多个下述取代基取代，所述取代基选自：(ⅰ)氢????(ⅱ)C1-6烷基，它可是来取代的或被卤原子，-CF3、????????-OCH3或苯基取代，????(ⅲ)C1-6烷氧基，????(ⅳ)氧代，????(ⅴ)羟基，????(ⅵ)硫代，????(ⅶ)-SR9，其中R9如上所定义，????(ⅷ)卤原子，????(ⅸ)氰基，????(ⅹ)苯基，????(ⅹⅰ)三氟甲基，????(ⅹⅱ)-(CH2)m-NR9R10，其中m为0,1或2,R9和?????????R10如上所定义，????(ⅹⅲ)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，????(ⅹⅳ)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，????(ⅹⅴ)-CO2R9，其中R9如上所定义，和????(ⅹⅵ)-(CH2)m-OR9，其中m和R9如上所定义，p为0或1；X选自：??(a)-PO(OH)O-·M+，其中M+为药物上可接受的一价抗衡???????离子，??(b)-PO(O-)2·2M+，??(c)-PO(O-)2·D2+，其中D2+为药物上可接受的二价抗衡?????离子，??(d)-CH(R4)-PO(OH)O-·M+，其中R4为氢或C1-3烷基，??(e)-CH(R4)-PO(O-)2·2M+,??(f)-CH(R4)-PO(O-)2·D2+,??(g)-SO3-·M+,??(h)-CH(R4)-SO3-·M+,??(i)-CO-CH2CH2-CO2-·M+,????(j)-CH(CH3)-O-CO-R5，其中R5选自：(k)氢，其条件是如果p为0，并且R11,R12或R13中任何一个都不是-OX时，那么X不为氢；??Y选自：??(1)单键，??(2)-O-,??(3)-S-,??(4)-CO-,??(5)-CH2-,??(6)-CHR15-，和??(7)-CR15R16-，其中R15和R16独立地选自：??(a)C1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取????代基取代，所述取代基选自：????(ⅰ)羟基，????(ⅱ)氧代，????(ⅲ)C1-6烷氧基，????(ⅳ)苯基-C1-3烷氧基，????(ⅴ)苯基，????(ⅵ)-CN,????(ⅶ)卤原子，????(ⅷ)-NR9R10，其中R9和R10如上所定义，????(ⅸ)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，????(ⅹ)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，????(ⅹⅰ)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，????(ⅹⅱ)-COR9，其中R9如上所定义，和????(ⅹⅲ)-CO2R9，其中R9如上所定义；(b)苯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取代，????所述取代基选自：????(ⅰ)羟基，????(ⅱ)C1-6烷氧基，????(ⅲ)C1-6烷基，????(?ⅳ)C2-5链烯基，????(ⅴ)卤原子，????(ⅵ)-CN,????(ⅶ)-NO2,????(ⅷ)-CF3,????(ⅸ)-(CH2)m-NR9R10，其中m、R9和R10如上????????所定义，????(ⅹ)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，????(ⅹⅰ)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，????(ⅹⅱ)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，????(ⅹⅲ)-CO2NR9R10，其中R9和R10如上所定义????(ⅹⅳ)-COR9，其中R9如上所定义，和????(ⅹⅴ)-CO2R9，其中R9如上所定义；Z选自：??(1)氢，??(2)C1-6烷基，和??(3)羟基，其条件是如果Y为-O-，Z不是羟基，或如果Y为-CHR15-，那么Z和R15可任选连接在一起形成双键。