[发明专利]4-氨基甲酰氧基-哌啶-1-羧酸酯：胆甾醇吸收抑制剂

摘要

公开了能抑制酶类胆甾醇酯水解酶(CEH)从而抑制酯化胆甾醇的形成的化合物。酯化胆甾醇是通过肠道吸收的，因此抑制这种酶就可抑制胆甾醇的吸收。本发明的化合物能抑制胆甾醇酯水解酶，其通式如式(I)所示，其中Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、(a)、(b)、(c)、-Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2或-Ar1-NR7-Ar2；A是可被杂原子隔开的烃连接基团，或环烷基、芳基、杂环烷基，或为氮杂环烷基基团；R4和R5独立地是烷基、链烯基、酰基、烷氧羰基或H，或者R4和R5与插在中间的氮原子一起形成一个饱和杂环。

主权项

1.下式所示的化合物或其药物上可接受的盐：其中：P是0、1、2、3、或4；Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2或-Ar1-NR7-Ar2，其中R6是氢或C1-C8烷基，R7是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基；Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑、咔唑基、苯并咪唑基、或芴基，且Ar1和Ar2独立地可任选地被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C3-C8环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-O-、三氟甲基、C1-C20烷羰基、C3-C8环烷氧基、C1-C20烷羰氧基、C1-C20烷氧羰基、一或二C1-C20烷氨羰基、四唑基、-OH、-(CH2)1-6-OH、-SH、-NH2或-(CH2)1-6-NR8R9，其中R8是C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，R9是氢或C1-C20烷基，或者R8和R9与插在中间氮原子一起形成一个下式所示的杂环：其中q是0、1、或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是H、C1-C20烷基或苄基，或-CR12R13-，其中R12是H、OH、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷羰氧基、Ar1或-(CH2)1-10-Ar1，R13是H、C1-C20烷基，或者R12和R13与插在中间的碳原子一起形成3-8元的碳环；A是选自下列的桥接基团：含1-20个碳的饱和或不饱和的直链或支链的烃链，可以有1-6个烯烃和/或炔烃不饱和部位；下式所示的基团：            -(CH2)m-W-(CH2)n-其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是选自下述的基团：-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氢、C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或苄基；下式所示的基团：其中b和c是1-20，b＋c是1-20，Y选自下列基团：其中R15是H，C1-C8烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或苄基；或者A与R1和插在中间的氮原子一起形成一个下式所示的杂环基：式中S是0、1、2、3或4，t是0-15，R16和R17独立地是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羟基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氢或C1-C8烷基；R1是H、C1-C8烷基、苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可任选地被C1-C6烷基取代，或者与A一起形成一个如上所述的杂环；R2和R3独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羟基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氢或C1-C8烷基；R4和R5独立地是氢、C3-C20烷基、C2-C20链烯基、C3-C10环烷基、-(CH2)1-20-(C3-C10环烷基)、-(CH2)1-20-Ar1，或-(CH2)1-20NR20R21，其中R20是C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基或苄基；R21是氢或C1-C20烷基，其中Ar1如上述所定义，或者R4和R5与插在中间的氮一起形成一个下式所示的杂环基：式中r、q、u、R10和X的定义同上。