[发明专利]制备环状血管活性肽的方法

摘要

本发明涉及血管活性肽(VIP)类似物，其中肽链中一个氨基酸的侧链羧基端与肽链中另一个氨基酸的侧链氨基端通过生成酰胺链而共价连接。肽链中二个氨基酸残基间共价键合形成环状结构。本发明提供环状血管活性肽及用于治疗支气管气管缩窄病的含有这种环状血管活性肽的药物组合物。

主权项

1.一种制备下式环肽或其可药用盐的方法：Y-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-R8-R9-Tyr-Thr-R12-Leu-Arg-Lys-R16-R17-Ala-Val-Lys-Lys-Thr--Leu-Asp-Ser-R26-Leu-R28-Y式中a)对于(R9→R12)环肽R8是Asp或Asn，R9是Asp，R12是Lys，R16是Gln；或b)对于(R12→R16)环肽R8是Asp，R9是Asn，R12是Lys，R16是Glu；或c)对于(R20→R24)环肽R8是Asp，R9是Asn，R12是Arg或Lys，R16是Gln；和R17是Met或Nle；R26是Ile或Val；R28是Asn或Thr；X是氢或能水解的氨基保护基；和Y是羟基或能水解的羧基保护基；其特征在于：(a)使保护的和树脂结合的相应氨基酸顺序肽选择性去保护，以生成自由侧链氨基基团和自由侧链羧基基团；(b)用合适的酰胺生成剂使自由侧链氨基基团和自由侧链羧基基团共价连接；和(c)通过用合适的去保护和裂解剂处理，必要时在更合适的添加剂作为阳离子清除剂存在下，脱去保护基并从树脂上裂解该环肽，若需要，使该环肽转化成可药用盐。