[发明专利]4－氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物

摘要

通式(Ia)和(Ib)的4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物，式中R1～R6、X和P在说明书中有进一步定义。所公开的化合物有GABA(4-氨基丁酸)抑制活性，可用于治疗痛觉缺失、精神病、惊厥、焦虑或肌肉与运动失调、尤其癫痫。

主权项

1.通式I的4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物：式中R1和R2独立地选自如下一组：A)氢、环烷基、苯基或基团式中R7、R8和R9独立地选自如下一组：氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，苯基，苯基低级烷基，苯氧基低级烷基，和选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、1，2，4-三唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的杂芳基，任选地被选自如下的一个或两个取代基取代的任何苯基或杂芳基：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰氧基和还可以有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基；以及任选地被一至三个羟基取代的任何烷基，这些羟基又任选地被C2-18羧酸酯化；B)通式Y-(CH2)r-(CHR11)s-(CH2)t-所示的基团，式中Y选自下列基团(1)～(5)：式中U是CHR10b、NR10b、O或S，U1是NR10b、O或S；p是0或1；q是0或1；V是C或N，虚线表示：当V是C时代表一个键，当V是N时无键；A是O，S，CH2，(CH2)2，CH＝CH-CH2，(CH2)3，CH＝CH或O-CH2；Ra和Rb各代表选自下列的一个或多个取代基：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基-或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲磺酰氧基和三氟甲硫基；r和t独立地是0、1、2或3，s是0或1，其先决条件是当Y为基团(1)[其中U是NR10b、O或S]或基团(4)时，则r+s+t是至少2；而当Y为基团(3)或基团(5)[其中V是N]时，则r+s+t是至少1；R7b、R8b和R9b同A)中R7、R8和R9的定义，其先决条件是它们不同时选自氢、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；R10b和R11独立地是氢、低级烷基、低级链烯基或低级链炔基；和C)通式Yc-(CH2)n-W-(CH2)m-所示的基团，式中n是1、2或3，m是2或3；W是O或S；Yc是B)中定义的基团(1)～(5)，其先决条件是当Y是基团(1)或(4)，其中U或U1分别为NR10b、S或O时，n可以不是1；D)通式所示的基团，式中k是0、1、2或3；l是0、1、2或3；R11d同以上B)中R11的定义；Y选自以上B)中定义的基团(2)和(5)以及下列基团(6)～(10)：式中p、q、Ra、Rb和A同B)中的定义，R7d～R11d分别同B)中R7b～R10b和R11的定义，或者R1和R2合在一起代表亚烷基，从而形成一个4～8元含氮环；或者R1和R2之一是一个R2′OCO基团，其中R2′是苯基或以上A)中定义的杂芳基，或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基或此类杂芳基：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基-或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰氧基、苯基和有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基；R3～R6独立地选自氢、羟基和低级烷基，任何一个烷基都任选地有一个或两个羟基取代；X是氧或硫；P是氢或基团ZR，其中Z是CO、CS、SO2或CRtRu，Rt和Ru是氢、羟基或低级烷基，且如果Z是CO或CS时，则R选自下列各组：i)氢，任选地有一个或两个羟基取代的C1-C18烷基、C2-C18链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或C4-C26环烷(烯)基-烷(烯)基，或者任选地有选自下列一组的一个或多个取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C5酰氧基或氰基；或者ii)QRv，其中Q是O或S，Rv选自以上i)中为R定义的取代基；和iii)NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自以上i)中为R定义的取代基，或者Rx和Ry合在一起形成一个四至八元的含1～3个氮原子和0～3个氧或硫原子的杂环；或者如果Z是CRtRu，则R选自下列一组：iv)基团QRv，如ii)中所定义；v)基团NRxRy，如iii)中所定义；或者vi)基团OC(O)Rz、SC(O)Rz、OC(S)Rz或SC(S)Rz，其中Rz选自以上i)中为R定义的取代基；如果Z是SO2，则R选自以上定义的基团I)；其先决条件是，当R1～R6都是氢，X是氧且该化合物以一种外消旋混合物形式存在时，P可以不是氢；或者其药物上可接受的盐。