[发明专利]蛋白酶抑制剂

摘要

本发明提供抑制蛋白酶,包括组织蛋白酶K的化合物,该化合物的药用组合物,治疗过量骨损失或软骨或基质降解性疾病的方法,所述疾病包括骨质疏松;牙龈疾病包括牙龈炎和牙周炎;关节炎,更具体地说,骨关节炎和类风湿性关节炎;Paget氏疾病;恶性的高血钙症;代谢性骨疾病,包括通过给予需要的病人本发明化合物以抑制所述骨损失或过量的软骨或基质的降解。

主权项

1.式I化合物及其药学上可接受的盐：其中D＝Q＝其中A＝无，B＝L＝C2-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、CH(R66)NR60R68、CH(R66)Ar、CH(R66)OAr’、NR66R67；M＝C(O)、SO2；G＝J＝C(O)，SO2；T＝Ar.Het；V＝C3-7环烷基；W＝H、-CN、-CF3、-NO2、-COR7、-CO2R6、-CONHR6、-SO2NHR6、-NHSO2R6、-NHCOR7、-O-COR6、-SR6、NR’R6、NR’(C＝NH)NHR5、Cl、Br、I、F；X＝Y＝Z＝N、O、S或CR4，前提为X、Y和Z之中至少有两个为杂原子且X、Y和Z之中至少一个为N，或者X、Y和Z之一为C＝N、C＝C或N＝N且其余两个为CR4或N，前提为X、Y和Z一起包括至少两个N；在五元杂环中表示一个单键或双键；m＝0、1、2；n＝1至6；φ＝0、1、2；Ar＝苯基、萘基，可任选被一个或多个Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR58R59、O(CH2)1-6NR58R59取代；Ar’＝苯基或萘基，可任选被一个或多个Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR58R59、O(CH2)1-6NR58R59或卤素取代；R’＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R1＝H、C1-6烷基；R2＝C4-6烷基、C4-6链烯基、苄基；R3＝C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、R5CO-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5NHCO-；R4＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R5＝Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R6＝H、C1-6烷基、CH2CF3、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R7＝C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R8＝H；C2-6链烯基；C2-6炔基；Het；Ar；C1-6烷基；可任选被OR’、SR’、NR’2、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar取代；R9＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R10＝C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R11＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或R12＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R13＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R14＝R15＝H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、Ar、Het或可任选被OR9、NR92、CONR92、N(C＝NH)NH-、Het或Ar取代的C1-6烷基；R16＝C2-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、Ar、Het或可任选被OR9、SR9、NR92、CO2R9、CONR92、N(C＝NH)NH-、Het或Ar取代的C2-6烷基；R19＝H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、Ar、Het或可任选被OR9、SR9、NR92、CO2R9、CONR92、N(C＝NH)NH-、Het或Ar取代的C1-6烷基；R17＝R72＝H、C1-6烷基、R10、R10C(O)-、R10C(S)-、R10OC(O)-；R21＝R26＝C5-6烷基；C2-6链烯基；C3-11环烷基；T-C3-6烷基；V-C1-6烷基；T-C2-6链烯基；T-(CH2)nCH(T)(CH2)n；可任选被一个或两个卤素、SR20、OR20、NR20R27或C1-4烷基取代；R27＝R28CO、R28OCO；R28＝C1-6烷基；C3-11环烷基；Ar；Het、T-C1-6烷基；T-(CH2)nCH(T)(CH2)n；可任选被一个或两个卤素、SR20、OR20、NR20R73、C1-6烷基取代；R20＝R22＝R23＝R24＝R25＝R73＝H、C1-4烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R29＝Cbz-亮氨酰基-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基亮氨酰基-；4-咪唑乙酰基-亮氨酰基-，苯基乙酰基-亮氨酰基-，N，N-二甲基-甘氨酰基亮氨酰基-，4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基，2-吡啶基磺酰基-亮氨酰基，4-吡啶基羰基-亮氨酰基，乙酰基-亮氨酰基，苯甲酰基-亮氨酰基，4-苯氧基-苯甲酰基-，2-或3-苄氧基苯甲酰基-，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，Cbz-苯丙氨酰基，Cbz-正亮氨酰基-，Cbz-正缬氨酰基-，Cbz-谷氨酰基-，Cbz-∈-(t-丁酯)-谷氨酰基-；乙酰基-亮氨酰基，6-或8-喹啉羰基，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，乙酰基，苯甲酰基，2-或3-苄氧基苯甲酰基，4-苯氧基苯甲酰基-，Cbz-氨基酸-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-氨基酸-；芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，C1-C6烷氧基羰基-氨基酸-；C1-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，C1-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基；R30＝-H，C1-6烷基；R31＝Cbz-亮氨酰基-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基亮氨酰基-；4-咪唑乙酰基-亮氨酰基-，苯基乙酰基-亮氨酰基-，N，N-二甲基-甘氨酰基亮氨酰基-，4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基，2-吡啶基磺酰基-亮氨酰基，4-吡啶基羰基-亮氨酰基，乙酰基-亮氨酰基，苯甲酰基-亮氨酰基，4-苯氧基-苯甲酰基-，2-或3-苄氧基苯甲酰基-，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，Cbz-苯丙氨酰基，Cbz-正亮氨酰基-，Cbz-正缬氨酰基-，Cbz-谷氨酰基，Cbz-∈-(t-丁酯)-谷氨酰基-；乙酰基-亮氨酰基，6-或8-喹啉羰基，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，乙酰基，苯甲酰基，2-或3-苄氧基苯甲酰基，4-苯氧基苯甲酰基-，Cbz-氨基酸-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-氨基酸-；芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，C1-C6烷氧基羰基-氨基酸-；C1-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，C1-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，取代杂芳基C0-C6烷基磺酰基；R32＝OCH2Ar，OCH2C1-6烷基，芳基取代C0-C6烷基，杂芳基取代C0-C6烷基，4-咪唑基亚甲基；2-、3-或4-吡啶基亚甲氧基；4-吡啶基亚甲基，2-吡啶基磺酰基，4-吡啶基，芳基C0-C6烷氧基，杂芳基取代C0-C6烷氧基；R33＝C1-6烷基，-CH2Ph、-CH2CH2CO2R34；R34＝-H、C1-6烷基；R35＝Ar、HetAr；R36＝芳基、杂芳基、吡啶基、异喹啉基；R37＝C1-6烷基，-CH2Ph、-CH2CH2CO2R34；R38＝Cbz；C1-6烷基或芳基取代Cbz；C1-6烷基-CO；苯甲酰基；C1-6烷基或芳基取代苯甲酰基；R39＝Cbz-亮氨酰基-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基亮氨酰基-；4-咪唑乙酰基-亮氨酰基-，苯基乙酰基-亮氨酰基-，N，N-二甲基-甘氨酰基亮氨酰基-，4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基，2-吡啶基磺酰基-亮氨酰基，4-吡啶基羰基-亮氨酰基，乙酰基-亮氨酰基，苯甲酰基-亮氨酰基，4-苯氧基-苯甲酰基-，2-或3-苄氧基苯甲酰基-，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，Cbz-苯丙氨酰基，Cbz-正亮氨酰基-，Cbz-正缬氨酰基-，Cbz-谷氨酰基，Cbz-∈-(t-丁酯)-谷氨酰基-；乙酰基-亮氨酰基，6-或8-喹啉羰基，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，乙酰基，苯甲酰基，2-或3-苄氧基苯甲酰基，4-苯氧基苯甲酰基-，Cbz-氨基酸-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-氨基酸-；芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，C1-C6烷氧基羰基-氨基酸-；C1-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，C1-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基；R40＝H和C1-6烷基；R41＝H和C1-6烷基；R42＝C1-6烷基，芳基取代C1-C6烷基和杂芳基取代C1-C6烷基；H当R43为C1-6烷基，芳基取代C1-C6烷基；和杂芳基取代C1-C6烷基时；R43＝C1-6烷基，芳基取代C1-C6烷基和杂芳基取代C1-C6烷基；H当R42为C1-6烷基，芳基取代C1-C6烷基；和杂芳基取代C1-C6烷基时；R44＝CH(R53)NR45R54，CH(R55)Ar，C5-C6烷基；R45＝R46＝R47＝R48＝R49＝R50＝R51＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R52＝Ar、Het、CH(R56)Ar、CH(R56)OAr、N(R56)Ar、C1-6烷基，CH(R56)NR46R57；R53＝C2-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基，R53和R45可以相连形成吡咯烷或哌啶环；R54＝R57＝R47，R47C(O)、R47C(S)、R47OC(O)；R55＝R56＝R58＝R59＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R60＝R61＝R62＝R63＝R64＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R65＝C1-6烷基、Ar、Het、CH(R69)Ar、CH(R69)OAr、N(R69)Ar、CH(R69)NR61R70；R66＝R69＝R71＝H、C1-6烷基、(CH2)0-6-C3-6环烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R67＝C1-6烷基、(CH2)0-6-C3-6环烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R66和R67可以结合形成3-4元单环或者7-10元双环碳环或杂环，可任选被1-4个C1-6烷基、Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR58R59、O(CH2)16NR58R59；R68＝R70＝R62，R62C(O)、R62C(S)、R62OC(O)、R62OC(O)NR59CH(R71)(CO)取代。