[发明专利]脒吲哚衍生物及其盐的制备方法

摘要

本发明涉及制备新的以下述通式(1)表示的化合物及其盐的方法，式中用式Ⅱ表示吲哚基；R1，R3和R4是氢原子；R2是氢原子、卤代-C1-C6烷基或羧基-C1-C6烷基；n是0至4的一个整数；A是被羧基或C1-C6烷氧羰基取代的C1-C4亚烷基；X是单链、氧原子或硫原子；Y是可被其中R6和R7各自是氢原子或C1-C6烷基的基团取代的吡咯烷基或哌啶基。本发明的化合物基于其优良的FXa(活化的凝血因子X)抑制活性而具有高抗凝血能力。

主权项

1.一种制备以下述式(1e)表示的芳族脒衍生物或其盐的方法式中：R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基或羧基-C1-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0-4的一个整数；A2是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被羧基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子；Y2是吡咯烷基或哌啶基，该基团被一个基团取代，其中R6和R7各自是氢原子或C1-C6烷基，而用式表示的基团是吲哚基，该方法包括下述方法(1)-(4)中的一种方法：(1)使以下所示的式(3)化合物式中：R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被具有1至6个碳原子的烷氧羰基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子，Y是吡咯烷基或哌啶基，该基团被一个叔丁氧羰基取代；而由式代表的基团是吲哚基，在卤化氢存在下与下式化合物反应??????????????R5OH式中R5是C1-C6烷基然后将所得到的以下所示的式(4)化合物或其盐的定义如上所述而Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基，R2是氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基，与氨反应而得到以下所示的式(Ia)化合物或其盐；式中R1，R3，R4，n，A，X和基团的定义如上所述，而Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基，R2是氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基，接着进行以下的步骤(a)或步骤(b)：步骤(a)包括用一种无机酸、有机酸或苛性碱的水溶液进行水解，并与以下所示的式(5)的亚氨酸酯(imidate)化合物反应式中R6和R7各自是氢原子或C1-C6烷基而R8是C1-C6烷基，以引入一个亚氨基(imidoyl)；或步骤(b)包括与以下所示的式(5)的亚氨酸酯化合物反应式中R6，R7和R8的定义如上所述，以引入一个亚氨基，并用一种无机酸、有机酸或苛性碱的水溶液进行水解；(2)用一种无机酸、有机酸或苛性碱的水溶液水解以下所示的式(Ia)化合物或其盐式中，R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被具有1至6个碳原子的烷氧基羰基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式表示的基团是吲哚基，然后使所得到的如下所示的式(Id)化合物或其盐式中：R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基、或羧基-C1-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A2是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被羧基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式表示的基团是吲哚基，与如下所示的式(5)亚氨基酸酯化合物反应。式中R6和R7各自是氢原子或C1-C6烷基而R8是C1-C6烷基，以引入一个亚氨基；(3)将以下所示的式(Ia)化合物或其盐：式中：R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被具有1至6个碳原子的烷氧羰基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式表示的基团是吲哚基，与以下所示的式(5)亚氨酸酯反应，式中R6和R7各自是氢原子或C1-C6烷基而R8是C1-C6烷基，以引入一个亚氨基，并用一种无机酸、有机酸或苛性碱的水溶液水解所得到的化合物；(4)将以下所示的式(Id)化合物或其盐：式中：R1是氢原子；R2是氢原子、C1-C6烷基或羧基-C1-C6烷基；R3是氢原子；R4是氢原子；n是0至4的一个整数；A2是具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基被羧基取代；X是一个单键、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式表示的基团是吲哚基，与如下式(5)的亚氨基酸酯化合物反应，式中R6和R7各自是氢原子或C1-C6烷基而R8是C1-C6烷基，以引入一个亚氨基。