[发明专利]氨基酸衍生物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物

摘要

本发明涉及通式Ⅰ的新氨基酸衍生物及其药物可接受的盐,其中基团B是－A2－NR2R3或R5,其中基团R5是右Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ式及R1、A1、A2、R2、R3、R6、R7、R8、R9、X、Y、Z、t和u具有在说明书中所述的含义,以及涉及其制备和应用。这种新化合物是很有价值的神经激肽(连激肽)拮抗物。

主权项

1、通式Ⅰ的氨基酸衍生物或其药物可接受的盐，其中：R1表示芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、未取代的或通过1-3甲基基团取代的双环庚基或双环庚基烷基、金刚烷基、金刚烷基烷基、萘烷、萘烷烷基、四氢化萘、四氢化萘烷基、二苯基烷基、二(芳烷基)-氨烷基或芳烷基氨烷基，其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、羟基、硝基、烷羰基或氰基；杂芳基是吲哚基、在1位被烷基或苄基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子；A1表示D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-别苏氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Try)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二脱氢脯氨酸(ΔPro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、D-或L-氮杂环丁烷-2-碳酸(Azt)、D-或L-硫代脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))、D-或L-焦谷氨酸(PGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Orn)、D-或L-羟基哌啶羧酸、D-或L-巯基脯氨酸(Pro(SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)及其几何异构体，其中所含的羟基和氨基可由一般保护基保护；B是-R5；R5代表通式Ⅱ或Ⅲ的胺，其中R6代表芳烷基、二芳烷基，在这些基团中芳基是苯基或萘基而烷基是(C1-C5)烷基、杂芳基-(C1-C5)-烷基，其中杂芳基是2-、3-或4-吡啶基或者2-或3-噻吩基、苯氨基-(C1-C5)-烷基、萘氨基-(C1-C5)-烷基或N-苯烷基哌啶基，其中引入的苯基是未被取代或者含有1，2或3个取代基，这些取代基分别是(C1-C5)烷基(优选的是甲基)，(C1-C5)烷氧基(优选的是甲氧基)，二甲胺，卤素，三氟甲基、-CN或OCF3；R7代表氢或(C1-C5)烷基；X代表O或H2；Y和Z分别代表氢、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、苄氧基，其中苯基是未被取代的或者含有1，2或3个取代基，这些取代基分别是(C1-C5)-烷基(优选的是甲基)，(C1-C5)-烷氧基(优选的是甲氧基)，二甲胺，卤素，三氟甲基，-CN或OCF3，OCF3、卤素、CF3、CN、CH2NH2、CONH2、N-(C1-C5-烷基)2、NH-(C1-C4)-烷基羰基、N-(C1-C5)-烷基-N-(C1-C4)-烷基羰基、NH2或NH-(C1-C5)-烷基，或者当Y和Z彼此处于邻位时，它们共同是-OCH2O-、OCH2CH2O-或(CH)4；t和u具有下述含义中的一种：(a)t和u是0，(b)t是1和u是0，(c)t和u各是1，(d)t是2和u是0；并且当t是1和u是0时，R5也代表通式Ⅳ的氨基，其中R6、R7、Y和Z具有上述含义，以及R8代表氢，而R9代表羟基、(C1-C5)-烷氧基、苯基-(C1-C5)-烷氧基、萘基-(C1-C5)-烷氧基或(C1-C4)-烷基羰基，或者其中R8和R9共同代表氧或-OCH2CH2O-；并且手征性C*可以是R或S。