[发明专利]联苯基异噁唑磺酰胺的制备方法

摘要

制备联苯基异噁唑磺酰胺和其中间体的方法。本发明也涉及由该方法制备的新的中间体。通过本方法制备的联苯基异噁唑磺酰胺是尤其用于治疗高血压的内皮素拮抗剂。

主权项

1．下式Ⅰ的联苯磺酰胺、其对映体、非对映体及其盐的制备方法：其中所述联苯基的苯环可独立是未取代的或被一个或多个取代基团取代，其中：X和Y之一是N则另一个是O；R3和R4各自直接连接于环碳原子上并各自独立为：(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何基团均可用Z1、Z2和Z3取代；(c)卤代基；(d)羟基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3和R4也可以共同为亚烷基或亚链烯基，其中任何一个可用Z1、Z2和Z3取代，与它们所连接的碳原子共同组成4-至8-元饱和、不饱和或芳族环；R5是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何基团均可用Z1、Z2和Z3取代；R6、R7、R8、R9和R10各自独立是(a)氢；或(b)烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何基团均可用Z1、Z2和Z3取代；或R6和R7可共同为亚烷基或亚链烯基，其中任何一个可用Z1、Z2和Z3取代，与它们所连接的氮原子共同组成3-至8-元饱和或不饱和环；或R8、R9和R10中的任何两个可共同为亚烷基或亚链烯基，其中任何一个可用Z1、Z2和Z3取代，与它们所连接的原子共同组成3-至8-元饱和或不饱和环；Z1、Z2和Z3各自独立是：(a)氢；(b)卤代基；(c)羟基；(d)烷基；(e)链烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)杂环、取代杂环或杂环氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自独立是：(a)单键；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6是烷基；用选自卤素、芳基、芳氧基和烷氧基的1-3个基团取代的烷基；链烯基；炔基；环烷基；用选自烷基、芳基、链烯基和烷氧芳基的1-3个基团取代的环烷基；稠合苯环的环烷基；用1个或2个卤素取代的芳氧基；环烷基烷基；环烯基；环烯基烷基；芳基；用亚甲二氧基或选自烷基、二烷基氨基、氰基、卤素、三卤代烷基、烷氧基和三卤代烷氧基的1-4个基团取代的芳基；或杂环或取代的杂环；Z7和Z8各自独立是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基、或Z7和Z8共同为亚烷基或亚链烯基，与它们所连接的氮原子共同组成3-至8-元饱和或不饱和环；Z9和Z10各自独立为单键、亚烷基、亚链基或亚炔基(alkynylene):Z11是(a)氢；或(b)烷基、用1、2或3个卤素取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基；或Z7、Z8和Z11中任何两个共同为亚烷基或亚链烯基，与它们所连接的原子共同组成3-至8-元饱和或不饱和环；每个m独立是1或2；和每个n独立是0、1或2；所述方法包括的步骤为：(a)使式Ⅱ频哪醇酯或其盐：其中，所述式Ⅱ的苯环可进一步被取代，其中“保护基”指氮保护基团，与式Ⅲ卤代苯基化合物或其盐接触：其中所述式Ⅲ的苯环可进一步被取代，在钯(O)催化剂和任选碱的存在下，形成氮被保护的式Ⅳ化合物或其盐：其中，所述联苯基团的苯环可以独立是未取代的或用一个或多个取代基团取代；和(b)将所述式Ⅳ化合物或其盐的氮去保护，形成所述的式Ⅰ化合物或其盐。