[发明专利]基于次膦酸酯的基质金属蛋白酶抑制剂

摘要

式(Ⅰ)化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ar如上所定义,该化合物可用于治疗关节炎、癌症、与细胞毒性抗癌剂产生协同作用、组织溃疡、黄斑变性、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、巩膜炎、与常规的非甾体抗炎药及镇痛剂联用、特征在于基质金属蛋白酶活性的其它疾病、AIDS、脓毒症、脓毒性休克和涉及肿瘤坏死因子(TNF)生产的其它疾病。此外,本发明的化合物可与常规的非甾体抗炎药(NSAID)和镇痛剂一起用于联合治疗,并可与细胞毒性药物如阿霉素、柔红霉素、顺铂、依托泊苷、紫杉酚、taxotere和其它生物碱如长春新碱联合用于治疗癌症。

主权项

1．式Ⅰ化合物或其可药用盐；其中：Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基或咪唑基；R1和R16彼此独立地是氢、(C1-C6)烷基、(三氟甲基)2(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R2是(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其可被羟基、氨基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(三氟甲基)2(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羧基或carboxamoyl选择性取代；R3是(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基；R4是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基磺酰基、N-苯二甲酰亚氨基、(C6-C10)芳基NHCO、(C6-C10)芳基NHSO2、R7OOC、R7R8NCO、R7R8NSO2，其中R7和R8彼此独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基CR9R10、(C6-C10)芳基CR9R10、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基CR9R10，其中R9和R10彼此独立地是氟、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；或R9和R10可以同它们所连接的碳原子一起形成下式的基团：其中：a是0、1或2；b是0或1；c是1、2或3；d是0或1；e是0、1或2；R5和R6彼此独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(三氟甲基)2(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；或R1和R16可以同它们所连接的碳原子一起形成可被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基、或(C6-C10)芳氧基选择性取代的(C3-C7)环烷基；或当R5和R6连接在相邻的碳位置上时，可以合在一起形成下式的基团：其中的虚线表示任选的双键；h是1或2；f和g彼此独立地是0、1或2；Y和Z彼此独立地是CH2、O、CO、SO2、CH2CH2、CH2O、CH2S、CH2NH、CH2CO、CH2SO2、NHCO或NHSO2；R11是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(三氟甲基)2(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；条件是当a或e其中一个是0时，另一个必须是1；条件是当b和d是1时，a、c和e的总和不能是5、6或7；条件是当b和d是0时，a、c和e的总和不能是7；条件是与磷原子连接的亚甲基碳必须连接在Ar环的碳原子上；条件是R5和R6必须连接在Ar环的碳原子上。