[发明专利]双环芳杂环化合物用作蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂

摘要

取代的芳杂环化合物、特别是其中有一个环是吡啶或嘧啶的式(Ⅰ)的取代的双环芳杂环化合物是蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂。描述了制备这些化合物的方法、含有这样的化合物的药物组合物及其在医学中的应用,例如用于治疗癌症和牛皮癣。

主权项

1.式(I)的化合物或其盐或溶剂化物：其中X为N或CH；Y为基团W(CH2)、(CH2)W或W，其中W为O、S(O)m其中m为0、1或2，或者NRa其中Ra为氢或C1-8烷基；R1代表含有1-4个选自N、O或S(O)m(其中m如上定义)的杂原子的五员-或六员杂环，条件是：该杂环不含有两个相邻的O或S(O)m原子并且可以(a)被一个或多个独立地选自氨基甲酰基、脲基、胍基、C5-8烷基、C5-8烷氧基、C3-8环烷氧基、C4-8烷基环烷氧基、C5-8烷基羰基、C5-8烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基、羟基氨基、C1-4烷氧基氨基、C2-4烷酰氧基氨基、苯基、苯氧基、4-吡啶酮-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、哌啶子基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧-硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基、二氧六环基、C1-8烷基硫基、芳基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、卤代-C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C2-4烷酰氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羧基-C1-4烷基、甲酰基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基、氨基甲酰基-C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基、N，N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基、二[C1-4烷基]氨基-C1-4烷基、二[C1-4烷基]氨基-C1-4链烯基-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基-C1-4链烯基-(C1-4烷基)氨基、羟基-C1-4链烯基-(C1-4烷基)氨基、苯基-C1-4烷基、4-吡啶酮-1-基-C1-4烷基、吡咯烷-1-基-C1-4烷基、咪唑-1-基-C1-4烷基、哌啶子基-C1-4烷基、吗啉基-C1-4烷基、硫代吗啉基-C1-4烷基、1-氧-硫代吗啉基-C1-4烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基-C1-4烷基、哌嗪-1-基-C1-4烷基、4-C1-4烷基-哌嗪-1-基-C1-4烷基、羟基-C2-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C2-4烷基氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷基氨基-C1-4烷基、C1-4烷基硫基-C1-4烷基、羟基-C2-4烷基硫基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷基硫基-C1-4烷基、苯氧基-C1-4烷基、苯胺基-C1-4烷基、苯基硫基-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、卤代C2-4烷氧基、羟基-C2-4烷氧基、C2-4烷酰氧基-C2-4烷氧基、C1-4烷氧基-C2-4烷氧基、羰基-C1-4烷氧基、甲酰基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷氧基、氨基甲酰基-C1-4烷氧基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基、N，N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷氧基、氨基-C2-4烷氧基、C1-4烷基氨基-C2-4烷氧基、二[C1-4烷基-C2-4烷氧基]氨基-C2-4烷氧基、二[C1-4烷基]氨基-C2-4烷氧基、C2-4烷酰氧基、羟基-C2-4烷酰氧基、C1-4烷氧基-C2-4烷酰氧基、苯基-C1-4烷氧基、苯氧基-C2-4烷氧基、苯胺基-C2-4烷氧基、苯硫基-C2-4烷氧基、4-吡啶酮-1-基-C2-4烷氧基、哌啶子基-C2-4烷氧基、吗啉基-C2-4烷氧基、硫代吗啉基-C2-4烷氧基、1-氧-硫代吗啉基-C2-4烷氧基、1，1-二氧-硫代吗啉基-C2-4烷氧基、哌嗪-1-基-C2-4烷氧基、4-C1-4烷基-哌嗪-1-基-C2-4烷氧基、吡咯烷-1-基-C2-4烷氧基、咪唑-1-基-C2-4烷氧基、卤代-C2-4烷基氨基、羟基-C2-4烷基氨基、C2-4烷酰氧基-C2-4烷基氨基、C1-4烷氧基-C2-4烷基氨基、羧基-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基氨基、氨基甲酰基-C1-4烷基氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基氨基、N，N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷基氨基、氨基-C2-4烷基氨基、C1-4烷基氨基-C2-4烷基氨基、二[C1-4烷基]氨基-C2-4烷基氨基、苯基-C1-4烷基氨基、苯氧基-C2-4烷基氨基、苯胺基-C2-4烷基氨基、4-哌啶酮-1-基-C2-4烷基氨基、哌啶子基-C2-4烷基氨基、吗啉基-C2-4烷基氨基、硫代吗啉基-C2-4烷基氨基、1-氧-硫代吗啉基-C2-4烷基氨基、1，1-二氧-硫代吗啉基-C2-4烷基氨基、哌嗪-1-基-C2-4烷基氨基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基-C2-4烷基氨基、吡咯烷-1-基-C2-4烷基氨基、咪唑-1-基C2-4烷基氨基、苯硫基-C2-4烷基氨基、C2-4烷酰氧基氨基、C1-4烷氧羰基氨基、C1-4烷磺酰基氨基、C1-4烷基亚磺酰基氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、卤代C2-4烷酰基氨基、羟基-C2-4烷酰基氨基、羟基-C2-4烷酰基-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基-C2-4烷酰基氨基、羧基-C2-4烷酰基氨基、C1-4烷氧基羰基-C2-4烷酰基氨基、氨基甲酰基-C2-4烷酰基氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C2-4烷酰基氨基、N，N-二-[C1-4烷基]氨基甲酰基C2-4烷酰基氨基、氨基-C2-4烷酰基氨基、C1-4烷基氨基-C2-4烷酰基氨基或二[C1-4烷基]氨基-C2-4烷酰基氨基的基团所取代，而且其中R1取代基上所说的苯甲酰氨基或苯磺酰氨基取代基或任意的苯胺基、苯氧基或苯基均可以不带有或带有一个或两个卤原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基，而且其中的含有杂环的取代基在其杂环上可以不带有或带有一个或两个卤原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基；而且其中的含有杂环的取代基在其杂环上可以不带有或带有一个或两个氧基或硫基；或者(b)被一个或多个选自M1-M2-M3-M4、M1-M5或M1-M2-M3′-M6的基团所取代，其中M1代表C1-4烷基，其中一个CH2基团可以选择性地被一个CO基团取代；M2代表NR12或CR12R13，其中R12和R13相互独立地代表H或C1-4烷基；M3代表C1-4烷基；M3′代表C1-4烷基或不存在；M4代表CN、NR12S(O)mR13、S(O)mNR14R15、CONR14R15、S(O)mR13或CO2R13，其中R12、R13和m如前面所定义，而R14和R15相互独立地代表H或C1-4烷基，或者R14和R15及与它们相连的氮原子一起代表一个不含有或含有另外1或2个选自N，O或S(O)m的杂原子的五员-或六员环，在该环中的氮原子可以未取代或被一个C1-4烷基取代，并且该环可以不带有或带有1或2个氧基或硫基；M5代表基团NR14R15，其中R14和R15如前面所定义，或者M5代表下列基团其中t代表2-4，而R16代表OH、OC1-4烷基或NR14R15；而M6代表C3-6环烷基，该基团NR14R15，其中R14和R15如前面所定义，或者含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五员-或六员杂环体系；而R1还可以选择性地被1或2个卤原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R2选自氢、卤素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；每个R5独立地选自氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二[C1-4烷基]氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二[C1-4烷基]氨基甲酰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基和三氟甲基，而n为1、2或3；R3为基团ZR4其中Z与R4通过一个(CH2)p相连，其中p为0、1或2，而Z代表基团V(CH2)、V(CF2)、(CH2)V、(CF2)V、V(CRR′)、V(CHR)或V，其中R和R′各自为C1-4烷基，V为含有0、1或2个碳原子的烃基、羰基、二羰基、CH(OH)、CH(CN)、磺酰氨基、酰氨基、O、S(O)m或Nab(其中Rb为氢或C1-4烷基)，而R4为未取代或取代的C3-6环烷基或者是未取代或取代的5-、6-、7-、8-、9-或10-员碳环或杂环基团；或者R3为基团ZR4其中Z为NRb，并且NRb与R4一起形成一个未取代或取代的5-、6-、7-、8-、9-或10-员碳环或杂环基团；代表一个含有1-5个相同或不同的选自N，O或S(O)m(其中m如前面所定义)的杂原子的5-、6-或7-员的杂环，该杂环总共含有1，2或3条双键，其中包括吡啶或嘧啶环中的键，条件是：该杂环不参与形成嘌呤环的部分，而且该稠合的杂环不含有两个相邻的O或S(O)m原子。