[发明专利]硝酸酯衍生物和它们在治疗尿失禁和其它疾病中的用途

摘要

下列化合物或它们的组合物在制备治疗尿失禁药物中的用途,此类化合物具有通式A－X1－NO2的化合物或它们的盐,其中A=R(COX)t,t为整数0或1;X=O、NH、NR1c,其中R1c为1—10个碳原子的线性或支链烷基;R为(IA),其中t=1,X1为－YO－,其中Y为C1－C20亚烷基、C5－C7环烷基或氧基烷基衍生物。

主权项

1．下列各组化合物或它们的组合物在制备治疗尿失禁药物中的用途，这些化合物或它们的盐具有通式：A-X1-NO2，其中A=R(COX)t,t为整数0或1；X=O、NH、NR1C其中R1C为1-10个原子的直链或支链烷基；R选自：*组ⅠA)，其中t=1，其中：RⅡ5为氢、直链或可能时为支链C1-C3烷基；RⅡ6与RⅡ5意义相同，或当RⅡ5为H时，它可以为苄基：RⅡ1、RⅡ2和RⅡ3相同或不同，为氢、直链或可能时为支链C1-C6烷基或C1-C6烷氧基或Cl、F、Br；RⅡ4是RⅡ1或溴；优选的化合物为其中RⅡ1、RⅡ2和RⅡ4为H、RⅡ3为氯且与NH邻位；RⅡ5和RⅡ6为H,X为O,X1为(CH2-CH2-O)2的化合物；(ⅠAb)为2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶羧酸的残基，当存在-COOH时，已知其为氟胺烟酸；优选的化合物为其中X=O的化合物；*ⅡA)选自：其中，当t=1时，R为其中R2a和R3a为H、直链或可能时为支链取代或非取代的C1-C12烷基、烯丙基，条件为当两个中的一个为烯丙基时，另一个为H；优选R2a为H，烷基具有1-4个碳原子，R3a为H；R1a选自ⅡAa)其中意义如下：-在式(Ⅳ)(酮洛芬的残基)化合物中：RⅢ1为H、SRⅢ3，其中RⅢ3含有1-4个碳原子的直链或可能为支链；RⅢ2为H、羟基；优选的化合物为其中RⅢ1和RⅢ2为H,R3a为H,R2a为甲基，X=O的化合物；-在式(ⅩⅪ)(卡洛芬的残基)化合物中：Rxxi0为H、1-6个碳原子的直链或可能时为支链烷基、与C1-C6烷基连接的C1-C6烷氧基羰基、C1-C6羧基烷基、C1-C6链烷酰基，任选被卤素取代，苄基或卤代苄基、苯甲酰基或卤代苯甲酰基；Rxxi为H、卤素、羟基、CN、任选含有OH的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙酰基、苄氧基、其中Rxxi2为C1-C6烷基的SRxxi2；1-3个碳原子的全氟烷基、任选含有OH的C1-C6羧基烷基、NO2、氨磺酰基、其中烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨磺酰基，或其中烷基具有1-3个碳原子的二氟代烷基磺酰基；Rxxi1为卤素、CN、含有一个或多个OH的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙酰基、乙酰氨基、苄氧基，SRⅢ3与上述定义相同，为具有1-3个碳原子的全氟烷基、羟基、1-6个碳原子的羧基烷基、NO2、氨基、具有1-6个碳原子的一或二烷基氨基、氨磺酰基、具有1-6个碳原子的二烷基氨磺酰基，或上述定义的二氟代烷基氨磺酰基；或Rxxi与Rxxi1结合为1-6个碳原子的亚烷基二氧基；优选的化合物为其中Rxxi0为H，桥连在2位，Rxxi为H,Rxxi1为氯且与氮对位的化合物；R3a为H,R2a为甲基和X为O；-在式(ⅩⅩⅩⅤ)(thiaprofenic acid的残基)化合物中：Ar为苯基、任选被卤素一或多取代的羟基苯基、1-6个碳原子的链烷酰基或烷氧基、1-6个碳原子的三烷基，优选1-3个碳原子，环戊基、O-己基、O-庚基、杂芳基、优选噻吩基、任选含有OH的呋喃基、吡啶基；优选的式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物为其中Ar为苯基，R3a为H,R2a为甲基，X为O的化合物；-在式(Ⅱ)(舒洛芬的残基)化合物中，优选其中R3a为H,R2a为甲基，X为O的化合物；-在式(Ⅵ)化合物中，优选的化合物为当R2a为甲基时的吲哚洛芬，当R2a为H,R3a为甲基和X为O时的吲哚布芬-在式(Ⅷ)化合物中，优选其中R3a=R2a=H且X为O的依托度酸；-在式(Ⅶ)化合物中，优选当R3a为H,R2a为甲基和X为O时的非诺洛芬；-在式(Ⅲ)化合物中，优选当R3a=R2a=H和X为O时的芬布芬；-在式(Ⅹ)(托美丁的残基)化合物中，R3a=R2a=H和X为O；-在式(Ⅸ)(氟比洛芬的残基)化合物中，R3a=H,R2a=CH3且X为O；ⅡAb):其中意义如下：-当Ⅲa)含有-CH(CH3)-COOH时，已知其为普拉洛芬：α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸；优选R2a=H,R3a=CH3且X=O；-当残基(ⅩⅩⅩ)含有-CH(CH3)-COOH时，已知其为贝尔洛芬(bermoprofen)：二苯并[b,f]oxepin-2-乙酸，优选X=O,R2a=H,R3a=CH3；-残基(ⅩⅩⅪ)已知为CS-670:2-[4-(2-氧代-1-亚环己基甲基)苯基]丙酸，当基团为-CH(CH3)-COOH时；优选R2a=H,R3a=CH3且X=O；-残基(ⅩⅩⅫ)衍生自含有基团-CH2-COOH的已知的pemedolac，优选R2a=R3a=H,X=O；-当残基(ⅩⅩⅩⅢ)用-CH2-COOH饱和时，已知其为pyrazolac:4-(4-氯代苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-吡唑基酸衍生物；优选R2a=R3a=H且X=O；-当残基(ⅩⅩⅩⅥ)用-CH(CH3)-COOH饱和时，已知其为扎托洛芬。当该残基用羟基或氨基或酸盐饱和时，这些化合物已知为二苯并噻庚因衍生物。优选R2a=H,R3a=CH3和X=O；-当残基(ⅩⅩⅩⅦ)为CH2-COOH时，它衍生自已知的mofezolac:3,4二(对-甲氧基苯基)异噁唑-5-乙酸；优选R2a=R3a=H,t=1,X=O；*组ⅢA)，其中t=1,其中：RⅣd和RⅣd1至少一个为H，另一个为直链或可能时为支链C1-C6烷基，优选C1-C2，或其中烷基具有1-6个碳原子的二氟代烷基，优选C1，或RⅣd和RⅣd1结合形成亚甲基；RⅣ具有下列意义：其中ⅢA)组化合物具有下列意义：-在式(Ⅱ)化合物中：RⅣ-Ⅱ为具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-3个碳原子的三氟烷基、乙烯基、乙炔基、卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的二氟代烷氧基、具有1-7个碳原子的烷氧基甲氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的烷硫基甲氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的烷基甲硫基、氰基、二氟甲硫基取代的苯基或其中烷基具有1-8个碳原子的苯基烷基；优选RⅣ-Ⅱ为CH3O、RⅣd为H,RⅣd1为CH3，并已知为萘普生的残基；X=NH,X1=(CH2)4或(CH2CH2O)2；也优选其中X=O的相同的化合物；-在优选的式(Ⅹ)化合物中，已表明为对氧洛芬的残基，RⅣd为H,RⅣd1为CH3,X=NH或O且X1=(CH2)4或(CH2CH2O)2；-在式(Ⅲ)化合物中：RⅣ-Ⅲ为C2-C6烷基，甚至可能时为支链，C2和C3烷氧基、烯丙氧基、苯氧基、苯硫基、具有5-7个碳原子的环烷基、任选在1位被C1-C2烷基取代；优选的化合物为其中RⅣ-Ⅲ为下式：RⅣd为H,RⅣd1为CH3的化合物，该化合物已知为布洛芬的残基；X=NH,X1=(CH2)4或(CH2CH2O)2；也优选其中X=O的相同的化合物；*组ⅣA)其中A=RCOO,t=1，已知吲哚美辛的残基已表示出来。*组ⅤA)选自：-ⅤAa)选自下列的灭酸盐其中t=1-ⅤAb)，尼氟灭酸，其中t=1：-ⅤAc),COX2抑制剂，其中t=0,R如下：-ⅤAd)利尿剂的衍生物，其中t=1,R如下：-ⅤAe)利尿剂的衍生物，其中t=1,R如下：其中组ⅤA)的意义如下：-在化合物(ⅤAa1)中，已表示出苯乙氨茴酸，2-[(2-苯乙基)氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(ⅤAa2)中，已表示出氟芬那酸，2-[[3-(三氟甲基)苯基]-氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(ⅤAa3)中，已表示出甲氯灭酸，2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(ⅤAa4)中，已表示出mefanamic acid 2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(ⅤAa5)中，已表示出邻甲氯灭酸，2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(ⅤAb1)中，已表示出尼氟灭酸，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基-3-吡啶羧酸的残基；-在化合物(ⅤAc1)RvaC1中，连接于N-(4-硝基苯基)甲磺酰胺苯环2位上的氧原子的可以为苯基或cycloexane；当RvaC1为苯基时，残基为nimesulide的残基；-在化合物(ⅤAc2)中，已表示出3-甲酰氨基-7-甲磺酰氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的残基；-在化合物(ⅤAc3)中，连接2,4-二氟苯硫基和5-甲磺酰氨基-1-(2,3-二氢-1-茚酮)的(2,3-二氢-1-茚酮)环的6位的原子X4可以是硫或氧；-在化合物(ⅤAc4)中，已表示出celecoxib 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺的残基；-在化合物(ⅤAc5)中，已表示出6-[2-(3-乙基-2,3-二氢-噻唑基)硫代-5-甲烷亚磺酰氨基-3H-异苯并呋喃-1-酮的残基；-在化合物(ⅤAd1)中，已表示出布美他尼3-(氨基磺酰基)-5-(丁氨基)-4-苯氧基苯甲酸的残基；-在化合物(ⅤAd2)中，已表示出氯噻苯氧酸[2,3-二氯-4-(2-噻吩基羰基)-苯氧基]乙酸的残基；-在化合物(ⅤAd3)中，已表示出依他尼酸[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧代丁基)苯氧基]乙酸的残基；-在化合物(ⅤAd4)中，已表示出苯吡磺苯酸3-(氨基磺酰基)-4-苯氧基-5-(1-吡咯烷基)苯甲酸的残基；-在化合物(ⅤAe1)中，已表示出曲帕胺(3aα,4α,7α,7aα)-3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-(octaidro-4,7-methano-2H-异吲哚-2-基)苯甲酰胺的残基；-在化合物(ⅤAe2)中，已表示出torsemide N-[[1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-吡啶磺酰胺的残基；-在化合物(ⅤAe3)中，已表示出阿佐塞米2-氯-5-(1H-四唑-5-基)-4-[(2-噻吩基甲基)氨基]苯磺酰胺的残基；-在化合物(ⅤAe4)中，已表示出苄氟噻嗪3,4-二氢-3-(苯甲基)-6-(三氟甲基)-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物的残基；-在化合物(ⅤAe5)中，示出氯噻嗪6-氯-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物的残基；-在化合物(ⅤAe6)中，已表示出氢氯噻嗪6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物的残基；-在化合物(ⅤAe7)中，已表示出甲基氯噻嗪6-氯-3-(氯代甲基)-3,4-二氢-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物的残基；-在化合物(ⅤAe8)中，已表示出氯噻酮2-氯-5-(2,3-二氢-1-羟基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)苯磺酰胺的残基；-在化合物(ⅤAe9)中，已表示出吲达帕胺3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-(2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺的残基；-在化合物(ⅤAe10)中，已表示出甲苯喹唑酮7-氯-1,2,3,4-四氢-2-甲基-3-(2-甲基苯基)-4-氧代-6-喹唑啉磺酰胺的残基；-在化合物(ⅤAe11)中，已表示出喹乙唑酮(quinetazone)7-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-氧代-6-喹唑啉-磺酰胺的残基；-在化合物(ⅤAe12)中，已表示出呋塞米5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸的残基；式A-X1-NO2中的X1为选自下列的二价桥连基团：-YO其中Y为直链或可能时为支链C1-C20亚烷基，优选2-5个碳原子或具有5-7个碳原子的任选取代的亚环烷基；其中n3为0-3的整数；其中nf’为1-6的整数，优选2-4；其中R1f=H、CH3,nf为1-6的整数，优选2-4。