[发明专利]脂肪酶催化的动力学拆分异噁唑啉硫代酯成为异噁唑啉羧酸

摘要

本发明一般涉及以高的旋光纯度从酯化的取代异噁唑啉－5－基乙酸酯的立体异构混合物制备取代的异噁唑啉－5－基乙酸的新的脂肪酶催化酯基转移反应。该产品用于合成药物化合物,特别是用作治疗溶解血栓疾病的药物化合物及农用产品是有用的。

主权项

1.式(R)-(II)或(S)-(II)的旋光活性化合物或其盐的制备方法：其中：R2是-H，卤素，-CF3，-CN，-NO2，-OH，C1-C8烷氧基，C1-C10烷基羰基，-N(R12)R13，-CHO，-CO2H，-C(＝O)R5a，-CONR5R5a，-C(＝NH)NR5R5a，-SR5a，-SO2R5a，-SO2NR5R5a，被0-3个R4取代的C1-C8烷基被0-3个R4取代的C2-C8链烯基，被0-2个R4取代的C2-C8炔基，被0-3个R4取代的C3-C10环烷基，被0-3个R4取代的C6-C10芳基，合有1-4个N，O或S杂原子的5-10元杂环，所述的杂环可以是饱和的，部分饱和的，完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R4取代，氨基酸，或肽；R3是-H，被0-3个R4取代的C1-C4烷基或被0-3个R4取代的苯基；R4选自-H，C1-C10烷基，-OH，C1-C10烷氧基，-NO2，C1-C10烷基羰基，-N(R12)R13，-CN，卤素，CF3，-CHO，-CO2H，-C(＝O)R5a，-CONR5R5a，-C(＝NH)NR5R5a，-OC(＝O)R5a，-OR5a，-OC(＝O)NR5R5a，-OCH2CO2H，-CO2CH2CO2H，NR5aC(＝O)R5a，NR5aC(＝O)OH，NR5aC(＝O)NR5R5a，NR5aSO2NR5R5a，NR5aSO2R5，-SR5a，-SO2R5a，SO2NR5R5a，C2-C6链烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基甲基，或被1-3个下述基团任意取代的C6-C10芳基：卤素，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基-CF3，-S(O)2Me，或-NMe2；R5选自-H，C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基甲基，C6-C10芳基，C7-C11芳基烷基或被0-2个R6取代的C1-C10烷基：R5a选自-H，C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基甲基，C6-C10芳基，C7-C11芳基烷基或被0-2个R6取代的C1-C10烷基：另外，R5和R5a可以一起形成3-氮杂双环壬基，1-哌啶基，1-吗啉基或1-哌嗪基，它们每个可以是未取代的或被C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C11芳基烷基，C1-C6烷基羰基，C3-C7环烷基羰基，C1-C6烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基取代；R6选自-H，C1-C10烷基，羟基，C1-C10烷氧基，硝基，C1-C10烷基羰基或-N(R12)R13；R12和R13独立地选自H，甲基或乙基；所述的方法包括：在适当的溶剂中，在外消旋试剂存在下使下述的式(I)化合物的立体异构混合物和适当的脂肪酶接触，同时通过加入碱或酸维持适当的碱性pH值，以旋光纯度大于80％和产率大于51％形成式(R)-(II)或式(S)-(II)化合物，式(I)化合物如下：其中：Y是S；R1是-C(R10)2(R10a)，-C(R10)2-C(R10b)2(R10c)，-C(R10)2-C(R10b)2-C(R10c)3，-C(R10)2-C(R10b)＝C(R10c)2，-C(R10)2-C≡C(R10c)，-C(R10)＝C(R10b)(R10c)，-C(R10)＝C(R10b)-C(R10c)3，-C≡C(R10c)，-C≡C-C(R10c)3，R10是H或F；R10a选自H，F，Cl，Br，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CF3，-CF2CF3，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2CH3，-SCH3，-SCH2CH3，-SCH2CH2CH3和环丙基；R10b是H，F，Cl或Br；R10c在每次出现时独立地选自H，卤素，C1-C3卤代烷基，-OH，C1-C4烷氧基，-CF3，-SCH3，-SCH2CH3，-SCH2CH2CH3，-CN，-NO2，-S(O)2Me，-NMe2，被0-3个R11取代的C1-C6烷基，被0-3个R11取代的C2-C6链烯基，被0-2个R11取代的C2-C6炔基，被0-3个R11取代的C3-C6环烷基，被0-3个R11取代的C6-C10芳基，或被0-3个R11取代的C4-C10杂环基；和R11选自H，卤素，C1-C4烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C4烷氧基，苯基，-OH，-NO2，-CN，-CF3，-S(O)2Me和-NMe2。