[发明专利]丝氨酸蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及具有式(Ⅰ)的化合物R1SO2－B－X－Z－C(O)－Y,B为一个键,式－NH－CH[(CH2)pC(O)OH]－C(O)－的氨基酸或其酯衍生物,其中p为1,2或3,Gly、D－1－Piq、D－3－Piq、D－1－Tiq、D－3－Tiq、D－Ate、Aic或具有疏水性、碱性或个性侧链的L－或D－氨基酸;X为具有疏水性侧链的氨基酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、任选包含选自N、O或S的其它杂原子的环状氨基酸,并任选被(1－6C)烷基、(1－6C)烷氧基、苄氧基或氧代取代,或X为2－氨基异丁酸、－NR2－CH2－C(O)－或片段(Ⅰ)或(Ⅱ),其中n为2,3或4,W为CH或N,R3为H、(1－6C)烷基或苯基,这些基团可任选被羟基、(1－6C)烷氧基、COOH、COO(1－6C)烷基、CONH2或卤素取代;Z为赖氨酸或4－氨基环己基甘氨酸。本发明化合物具有抗凝血活性并可用于治疗或预防凝血酶相关疾病。可变的R1和Y定义见权利要求1中。

主权项

1.式I的化合物R1SO2-B-X-Z-C(O)-Y (I)其中R1为R2OOC-(CHR2)m-或R2NH-CO-(CHR2)m-或选自(1-12C)烷基、(2-12C)链烯基，这些基团可任选被(3-12C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH、COOR2、CF3或卤素取代，和选自(6-14C)芳基、(7-15C)芳烷基和(8-16)芳烯基，其中芳基基团可任选被(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH、COOH、CF3或卤素取代，m为1，2或3；各R2基团独立地为H、(1-12C)烷基、(3-8C)芳烷基、(6-14C)芳基或(7-15C)环烷基，其中芳基基团可任选被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或卤素取代；B为一个键，式-NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)-的氨基酸或其酯衍生物，其中p为1，2或3，Gly、D-1-Piq、D-3-Piq、D-1-Tiq、D-3-Tiq、D-Atc、Aic或具有疏水性、碱性或中性侧链的L-或D-氨基酸；X为具有疏水性侧链的氨基酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、任选包含选自N、O或S的其它杂原子的环状氨基酸，并任选被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苄氧基或氧代取代，或X为2-氨基异丁酸、-NR2-CH2-C(O)-或片段其中n为2，3或4，W为CH或N，R3为H、(1-6C)烷基或苯基，这些基团任选被羟基、(1-6C)烷氧基、COOH、COO(1-6C)烷基、CONH2或卤素取代；Z为赖氨酸或4-氨基环己基甘氨酸；Y为-NH-(1-6C)亚烷基-C6H5，其中苯基可被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或卤素取代，或Y为-OR4或-NR5R6，其中R4为H、(2-6C)烷基或苯基，R5和R6独立地为H、(1-6C)烷氧基或任选被卤素取代的(1-6C)烷基，或R5与R6一起为(3-6C)亚烷基或R5与R6与和它们相连的N原子一起形成其中V为O、S或SO2；或其前药或其药物可接受的盐。