[发明专利]埃坡霉素中间体碳1—6片段的合成新方法

摘要

本发明涉及一种埃坡霉素中间体碳1—6片段的分子式(右上式)的合成方法,其中X=O或H2,R1=H、CH3、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基,R2=H、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、对甲氧基苄基,R1R2=丙酮叉,可从(右中式)或(右下式)为原料,经氧化,动力拆分、甲氧羰基化,羟基保护、脱保护基还原等反应分别制得,合成路线和方法简便,反应温和,适于工业化生产。

主权项

1、一种埃坡霉素中间体碳1-6片段的合成方法，该片段具有如下分子式：，其中X＝O或H2，R1＝H、CH3、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基，R2＝H、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基，对甲氧基苄基，R1R2二丙酮叉，其特征是用下述方法合成：(1)在有机溶剂、水或其混合溶剂中，化合物和过酸摩尔比为1∶0.8-20和-78℃至50℃时，反应10分钟至2天生成，所述的过酸是过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、三氟过乙酸和过氧化物，其中过氧化物是过氧化氢、过硫酸钾、过硫酸氢钾制剂、过氧丙酮或过氧三氟酮；(2)在含氧溶剂中，、(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔丁基邻羟苯亚甲基)-1，2-环已二胺化醋酸钴催化剂摩尔比为1∶0.001-5％时，反应温度-20℃至50℃时，反应10分钟至5天获化合物，推荐反应温度为室温，反应时间为1-3天，所述的含氧溶剂是水、丙酮、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；(3)在有机溶剂中，在催化剂存在下与一氧化碳甲醇反应，反应温度0-150℃，压力为1-100atm，反应物与甲醇和催化剂摩尔比为1∶1-100∶0.001-0.8，反应30分钟至3天获(4)在有机溶剂中，(R2＝对甲氧基苄基)与碱摩尔比为1∶0.8-50时和-40℃至50℃，反应10分钟至3天分别获(R2＝对甲氧基苄基)，所述的碱是一价金属或钡的氢氧化物或碳酸盐；(5)在有机溶剂中，，保护试剂和碱催化剂摩尔比为1∶0.8-5∶0.8-5和-10℃至50℃时，反应10分钟至3天获化合物，其中R1＝CH3或H，R2＝叔丁基二甲基硅基，对甲氧基苄基。所述的保护试剂是叔丁基二甲基碘或氯硅烷、三氟磺酸叔丁基二甲基硅酯，对甲氧基溴或氯化苄，三氯乙酰亚胺对甲氧基苄基酯，所述的催化剂是碱或酸，其中碱催化剂是三乙胺、吡啶，2，6-二甲基吡啶、二异丙胺或二异丙基乙基胺，氢化钠、钾或锂，氧化银，其中酸催化剂三氟甲磺酸，三氟甲磺酸三甲硅酯，对甲苯磺酸，硫酸；(6)在水、有机溶剂或其混合溶剂中，与碱摩尔比为1∶0.8-50和-40℃至50℃时，反应(R1＝CH3或叔丁基二甲基硅基，R2＝叔丁基二甲基硅基，对甲氧基苄基)与碱摩尔比为1∶0.8-5和-40℃至50℃时，反应10分钟至3天，获，所述的碱是一价金属或钡的氢氧化物或碳酸盐；(7)在有机溶剂中，(R1＝CH3，R2＝H，对甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基)与还原剂摩尔比为1∶0.8-10和-10℃至100℃时，反应5分钟至48小时，获得(R2＝H、对甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基)，所述的还原剂是钠硼氢、钾硼氢、锂硼氢、硼烷、硼烷二甲硫醚、锂铝氢或二异丁基铝氢；(8)在有机溶剂中，(R2＝叔丁基二甲基硅基、对甲氧基苄基)、保护试剂与碱催化剂摩尔比为1∶0.8-5∶0.001-10和-40℃至50℃时，反应10分钟至48小时获(R1＝叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基，R2＝叔丁基二甲基硅基、对甲氧基苄基)，所述的保护试剂是叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二甲基碘硅烷、三乙基氯硅烷、三乙基碘硅烷、所述的碱催化剂是三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、C1-4的烷基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅铵基锂、钠或钾；(9)在有机溶剂中，与氧化剂摩尔比为1∶0.8-20和-40℃至50℃时，反应10分钟至48小时获，其中R1＝三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、R2＝对甲氧基苄基，叔丁基二甲硅基，或R1R2＝丙酮叉基，所述的氧化剂是三氧化硫、铬酐、铬酸及铬酸及铬酸盐复合物、草酰氯、次氯酸叔丁酯或2-碘邻苯甲酸内酯二醋酸酯；(10)在丙酮、2，2-二甲氧基丙烷或其混合液中，和催化剂摩尔比为1∶0.01-0.1和-10℃至50℃时，反应10分钟至4天获，所述的催化剂是硫酸、对甲苯磺酸、硫酸铜、高氯酸、樟脑磺酸或三氟甲基磺酸。