[发明专利]用作半胱氨酸活性依赖性酶抑制剂的噻二唑化合物

摘要

本发明提供新的1,2,4－噻二唑化合物,它们是有效的半胱氨酸活性依赖性酶,尤其是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂。这些化合物通过抑制转谷氨酰胺酶治疗痤疮,通过抑制人鼻病毒3C蛋白酶治疗感冒以及通过抑制组织蛋白酶治疗炎性关节病。本发明的化合物是通式(Ⅰ)的3,5－二取代的1,2,4－噻二唑,其中Z是具有酶识别序列的含氮基团,Y是调整所述抑制剂与半胱氨酸活性依赖性酶的硫醇基反应性的取代基。Y基团也可用于识别。

主权项

1、3，5-二取代的1，2，4-噻唑化合物，具有通式(I)的结构，或其可药用盐：其中：Z选自(a)-A-W；其中A是氨基酸残基，或者是含2-3个氨基酸残基的肽或其等排体并且W表示式-N(R1)2或-OR1的基团，其中R1独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基，其中不饱和键与N或O原子相距至少一个碳原子；(b)-X-A-W；其中X是选自式和基团的间隔基并且A，W的定义同上；(c)其中R表示氢、低级链烷酰基、低级环烷基羰基、低级烷氧羰基、低级芳基烷氧基羰基或N-保护基并且R1和A的定义同上；条件是：在基团(a)和(b)中，A的N-末端分别是直接或是通过如上定义的间隔基X与1，2，4-噻二唑环的C5相连；并且在基团(c)中，A的羧基末端与5-氨基-1，2，4-噻二唑的氮原子直接相连；并且Y选自：(1)低级烷氧基、低级环烷氧基、低级芳烷氧基、杂环氧基和低级杂   环烷氧基，其中的烷基或芳基环可任选地被1-2个取代基取代，   所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二   烷基氨基；(2)低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳基、低级芳   烷基、低级芳基链烯基、低级杂环基链烯基，其中的烷基或芳基   环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、   羟基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(3)低级烷氧羰基、羧基；(4)下式的酮基：其中R2表示低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳   基、低级芳烷基，其中其中的烷基或芳环可任选地被1-2个取代   基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基   氨基、二烷基氨基；(5)下式的氨基甲酰基：其中R2定义如上；(6)氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基；(7)下式的酰胺基：其中R2定义如上；(8)下式的基团：其中A定义如上并且A的羧基末端与3-氨基-1，2，4-噻二唑的氮   直接相连。R和R1定义如上；(9)下式的醇：其中R2定义如上；(10)下式的砜：其中R2定义如上；(11)下式的亚砜：其中R2定义如上；(12)下式的磺酰氨基：其中R2定义如上；(13)低级烷硫基、低级芳烷硫基、芳硫基；(14)下式的基团：-CH2-A-WA定义如上，A的N末端与亚甲基直接相连并且W定义如上；(15)下式的基团：-CH2-NR3R4其中R3和R4各自独立地是烷基、芳烷基、杂环基、杂环烷基；R3和R4与N原子一起形成选自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基的五或六元环，哌嗪的N-4位可任选地被吡啶基、杂环基、烷基、芳烷基或芳基取代。