[发明专利]用立体化学受控制造异构体纯的高度取代的氮杂环化合物的方法

摘要

本发明叙述了立体化学法受控制备通式(Ⅰ)化合物的方法,式中取代基具有说明书中指明的意义,以及叙述了此方法的中间产物和新的氮杂环化合物。

主权项

1．用立体化学法受控制备通式Ⅰ的化合物及其酸加成盐的方法其中n表示0或1，R1表示氢，C1-C6-烷基或必要时在苯环上一次或多次被低级烷基、低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基-C1-6-烷基，R2表示氢，或R1和R2共同表示一个双键连接的亚甲基，它可被C1-5-烷基或必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基C1-5-烷基取代，R3表示氢，R4表示氢，低级烷基或必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，或R3和R4共同表示一个C2-烷撑链或必要时含1至3个双键的C3-6-烷撑链，它必要时可一次或两次被低级烷基取代的C1-2-烷撑链桥接，R5表示氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基或在苯环上必要时一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，或表示苯基低级烷氧基，和R6表示氢，和R7表示氢，和R8表示氢，氰基，必要时酯化的羧基，必要时在氮上一次或二次取代的羰基氨基，必要时表示一个一重或多重不饱和的、带有3-10个环碳原子的单环或双环的环体系，它的环碳原子能一次或多次被氮，氧和/或硫置换，且该环体系能一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，羟基，卤素或被低级烷撑链取代，此烷撑链与在环体系中相邻碳原子相连的二个氧原子相连接，或必要时表示含一个或多个双键的直链或支链C1-12-烷基，该烷基一次或多次被卤原子，羟基，低级烷氧基，必要时酯化的羧基，氰基，硫醇基，低级烷硫基，氨基，低级烷基氨基取代，必要时在氮上有一次或二次取代的羰基氨基，必要时表示一个带有3-10个环碳原子的一重或多重不饱和的单环或双环的环体系，它的环碳原子可一次或多次被氮，氧和/或硫置换，且该环体系可一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，羟基，卤素或低级烷撑链取代，此烷撑链连接在两个与环体系的相邻碳原子相连接的氧原子上，或R5和R8也可共同与它们所结合其上的碳原子相连，形成一个必要时含有1至3个双键的、带有5至10个环碳原子的单环或双环的环体系，该环体系未带有取代基R5和R8的碳原子可一次或多次被硫，氧和/或氮置换，该环体系必要时可一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羟基，卤素取代，或被低级烷撑链取代，此烷撑链连接在两个与环体系相邻的碳原子相连的氧原子上，或R6和R7也可共同形成一个键，和R5和R8也可与它们结合其上的碳原子共同形成一个芳族的C6-环体系，该体系与2-4个另外的碳原子稠合(anellieren)成一个总共含8-10个环碳原子的、带有总共3-5个双键的双环体系，其中未带有取代基R5或R8的此C6-10-环体系的碳原子可一次或多次被硫，氧和/或氮置换，且其中此C6-10-环体系必要时一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羟基，卤素取代或被低级烷链取代，此链连接在2个与环体系的相邻碳原子相连的氧原子上，R9表示氢，低级烷基，必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基或氨基保护基团，或R8和R9也可共同形成一个C3-4-烷撑链，和Y表示氧或NH，其中必要时使在式Ⅰ化合物中存在的活性基团用适当的保护基封闭，其特征在于，a)使通式Ⅱ的化合物其中R3和R4有上述意义，R101与上述R1有相同意义、但必要时取代的甲撑基为例外，Ar必要时表示一次或多次被低级烷基取代的苯基，R10表示低级烷基或必要时在苯基环上一次被低级烷基或被带有适当的保护基保护的羟基取代的苯基，或必要时在苯环上一次被低级烷基取代的苯基低级烷基，R1101是甲硅烷基-保护基团，相继用适用于脱质子的碱，一个通式为Ⅶ的金属有机试剂XM2(OR12)3Ⅶ其中X是卤素，M2是四价的过渡金属和R12是低级烷基，苯基或苯基低级烷基，和一种通式Ⅷ化合物的立体异构体进行反应，生成通式Ⅸ化合物的立体异构体，Ⅷ通式如下：其中R5,R6,R7和n与上述意义相同，R801与R8意义相同，其中可能存在的活性基团必要时用碱稳定的保护基封闭，R901是氢或与R801共同成为C3-4-烷撑链和R13是一个氨基保护基，在其分解中留下一个亲核子氮，式Ⅸ如下：其中R101,R3、R4、R5、R6、R7、R801,R901,R10,R1101,R12,R13,n,Ar和M2意义如上述，b)将得到的通式为Ⅸ的化合物通过用适用于除去R13基的试剂处理，转化成通式为Ⅹa的化合物，其中R101,R3,R4,R5,R6,R7,R801,R901,R10和Ar与上述意义同样，R11是氢或甲硅烷基保护基团和，若R901是氢，在形成通式Ⅹa化合物的环骨架中的氮原子用对碱稳定的保护基团封闭，必要时将仍存在的甲硅烷基-保护基R11裂解，c)为制备通式Ⅰa化合物其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R801和n的意义同上，R902是碱稳定的保护基团或与R801共同表示一个C3-4-烷撑链，Ca)使得到的通式Ⅹa化合物或通过甲硅烷基R11的裂解生成的化合物与一种适用于磺酰亚氨基-烷基键还原性裂解的试剂反应，以获得通式Ⅰb化合物，其中R101,R3,R4,R5,R6,R7,R801,R902和n的意义与上述相同，Cb)在得到的式Ⅹa的化合物-其中R101不代表氢-中，使磺酰亚氨基-烷基键在进行碱诱导的消去的条件下、在磺酰亚氨基-单元的亲电子活化后裂解，以得到通式Ⅰc化合物，其中R3,R4,R5,R6,R7,R801,R902和n意义同上，R102代表C1-5-烷基或代表必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基和低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，它的低级烷撑链可含1至5个碳原子，和使得到的Ⅰa式化合物必要时一次或多次通过反应--每次在Ⅰa式化合物的第-3位发生环碳原子的构形反转，与一种适用于在第-3位重新产生OH基或产生NH2-基的亲核试剂进行反应，和/或需要时使可能存在于式Ⅰa化合物的保护基重新裂解，和必要时使在环骨架的第-1位游离出来的氨基与能进行N-烷基化或能形成酰胺键的试剂反应，或用一种氨基保护基团进行封闭，以得到式Ⅰ化合物，和必要时使游离的式Ⅰ化合物转化成酸加成盐，或使式Ⅰ化合物的酸加成盐转化成游离的式Ⅰ化合物。