[发明专利]P38的杂环抑制剂

摘要

本发明涉及P38抑制剂,P38为一种参与细胞增殖、细胞死亡以及对细胞外刺激的反应等过程的哺乳动物蛋白激酶。本发明还涉及制备这些抑制剂的方法。本发明还提供了含有本发明抑制剂的药物组合物以及利用这些组合物来治疗和预防各种失调的方法。

主权项

1．具下式的化合物：其中Q1和Q2独立地选自苯基或5-6元芳香杂环系统，或包含芳香碳环，芳香杂环或芳香碳环和芳香杂环组合的8-10元双环系统；构成Q1的环可被1-4个取代基取代，每一个取代基均独立地选自卤素；被NR’2,OR’,CO2R’或CONR’2所任意取代的C1-C3烷基；被NR’2,OR’,CO2R’或CONR’2所任意取代的O-(C1-C3)-烷基；NR’；OCF3；CF3；NO2；CO2R’；CONR’；SR’；S(O2)N(R’)2；SCF3；CN；N(R’)C(O)R4；N(R’)C(O)OR4；N(R’)C(O)C(O)R4；N(R’)S(O2)R4；N(R’)R4；N(R4)2；OR4；OC(O)R4；OP(O)3H2；或N=C-N(R’)2；构成Q2的环可任意地被多至4个的取代基取代，每一个取代基均独立地选自卤素；被NR’2,OR’,CO2R’,S(O2)N(R’)2,N=C-N(R’)2,R3,或CONR’2所任意取代的C1-C3直链或支链烷基；O-(C1-C3)-烷基；被NR’2,OR’,CO2R’,S(O2)N(R’)2,N=C-N(R’)2,R3,或CONR’2所任意取代的O-(C1-C3)-烷基；NR’2；OCF3；CF3；NO2；CO2R’；CONR’；R3；OR3；NR3；SR3；C(O)R3；C(O)N(R’)R3；C(O)OR3；SR’；S(O2)N(R’)2；SCF3；N=C-N(R’)2；或CN；Q2’选自苯基或被1-3个取代基任意取代的5-6元芳香杂环，上述每一个取代基独立地选自卤素；被NR’2,OR’,CO2R’,CONR’2或O-P(O)3H2所任意取代的C1-C3烷基；被NR’2,OR’,CO2R’,或OP(O)3H2所任意取代的O-(C2-C3)-烷基；OCF3；CF3；OR4；O-CO2R4；O-P(O)3H2；CO2R’；CONR’；SR’；S(O2)N(R’)2；SCF3；CN；N(R’)C(O)R4；N(R’)C(O)OR4；N(R’)C(O)C(O)R4；N(R’)S(O2)R4；N(R’)R4；N(R4)2；OR4；OC(O)R4；OP(O)3H2；或N=C-N(R’)2；条件是Q2’不为被1-3个独立选自卤素，甲氧基，氰基，硝基，氨基，羟基，甲基或乙基所取代的苯基；R’选自氢；(C1-C3)-烷基；(C2-C3)-链烯基或链炔基；苯基或被1-3个独立选自卤素，甲氧基，氰基，硝基，氨基，羟基，甲基或乙基所取代的苯基；或被1-3个取代基任意取代的5-6元杂环系统，所述取代基独立地选自卤素，甲氧基，氰基，硝基，氨基，羟基，甲基或乙基；R3选自5-8元芳香或非芳香碳环或杂环系统，它们可被R’,OR4,-C(O)R’；-C(O)R4,-C(O)OR4或-J任意取代；包含芳香碳环，芳香杂环或芳香碳环和芳香杂环组合的8-10元双环系统，它们可被R’,R4,-CO)R’；-C(O)R4,-C(O)OR4或-J任意取代，R4为被N(R’)2,OR’,CO2R’,CON(R’)2,或SO2N(R2)2所任意取代的(C1-C4)直链或支链烷基；或被N(R’)2,OR’,CO2R’,CON(R’)2,或SO2N(R2)2任意取代的5-6元碳环或杂环系统，R5选自氢；被R3任意取代的(C1-C3)-烷基；被R3任意取代的(C2-C3)-链烯基或链炔基；苯基或被1-3个独立选自卤素，甲氧基，氰基，硝基，氨基，羟基，甲基或乙基所取代的苯基；或被1-3个取代基任意取代的5-6元杂环系统，所述取代基独立地选自卤素，甲氧基，氰基，硝基，氨基，羟基，甲基或乙基；W选自N(R2)SO2-N(R2)2；N(R2)SO2-N(R2)(R3)；N(R2)C(O)-OR2；N(R2)C(O)-N(R2)2；N(R2)C(O)-N(R2)(R3)；N(R2)C(O)-R2；N(R2)2；C(O)-R2；CH(OH)-R2；C(O)-N(R2)2；C(O)-OR2；J；或为被N(R’)2,OR’,CO2R’,CON(R’)2,R3,SO2N(R2)2,OC(O)R2,OC(O)R’,CO(O)N(R2)2,-N(R4)(R5),-C(O)N(R5)(R2),-C(O)R5,-N(R2)C(O)N(R2)(R5),-NC(O)O(R5),OC(O)N(R2)(R5),或J任意取代的(C1-C4)直链或支链烷基；被N(R’)2,OR’,CO2R’,CON(R’)2,或SO2N(R2)2任意取代的5-6元碳环或杂环系统；或被N(R’)2,OR’,CO2R’,CON(R’)2,或SO2N(R2)2任意取代的8-10元碳环或杂环系统；条件是W不为R3取代的C1烷基，W’选自N(R2)-SO2-Q2；N(R2)-CO2-Q2；N(R2)-C(O)-Q2；N(R2)(Q2)；C(O)-Q2；CO2-Q2；C(O)N(R2)(Q2)；C(R2)2Q2,每个R独立选自氢，-R2,-N(R2)2,-OR2,SR2,C(O)-N(R2)2,S(O2)-N(R2)2,-C(O)-OR2或-C(O)R2，其中两个相邻的R任意地与另一个相连，并和与它们分别相连的Y一起形成4-8元碳环或杂环。R2选自氢，(C1-C3)-烷基，或(C1-C3)-链烯基；每一个可被-N(R’)2,-OR’,SR’,-C(O)N(R’)2；-S(O2)-N(R’)2,-C(O)-OR’,-NSO2R4,-NSO2R3,C(O)N(R’)(R3),-NC(O)R4,-N(R’)(R3),-N(R’)(R4),-C(O)-R3,-C(O)N(R-CHR-)(R4),-N(R4)2,-C(O)N=C(NH)2或R3任意取代，Y为N或C，Z为CH,N,C(OCH3),C(CH3),C(NH2),-C(OH)或C(F),U选自R或W，V选自-C(O)-NH2,-P(O)-(NH2)2,或-SO2NH2,A,B和C独立地选自-O-,-CHR’,-CHR4-,-NR’-,-NR4-或-S-。J为被1-3个选自D，-T-C(O)R’或-OPO3H2任意取代的(C1-C4)直链或支链烷基衍生物，D选自基团T或为O或NH；并且G或为NH2或为OH。