[发明专利]甲硫氨酸氨肽酶－2的取代β－氨基酸的抑制剂

摘要

一类取代的β－氨基酸是有效的2型甲硫氨酸氨肽酶(MetAP2)的抑制剂,因此可用于抑制血管发生和其发展依赖于血管发生的疾病,如糖尿病性视网膜病、肿瘤生长和炎症。本发明公开含有该化合物的药用化合物以及抑制甲硫氨酸氨肽酶－2和血管发生的方法。

主权项

1．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中小的数字代表化合物中的手性中心；m是1-3；R1选自：(1)氢，(2)烷基，(3)醛基，(4)链烷酰基，其中该链烷酰基可任选被羟基取代，和(5)-(CH2)nCO2R4，其中n是0-6，R4选自：    (a)氢，    (b)烷基，    (c)环烷基，    (d)(环烷基)烷基，    (e)芳基，和    (f)芳基烷基，    其中(c)和(d)可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取      代：      (ⅰ)烷基，      (ⅱ)烷氧基，和      (ⅲ)芳基，    其中(e)和(f)可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取      代：      (ⅰ)烷基，      (ⅱ)链烷酰基，      (ⅲ)烷氧基，      (ⅳ)-CO2R4’，其中R4’选自：          (a)氢，          (b)烷基，          (c)环烷基，          (d)(环烷基)烷基，          (e)芳基，和          (f)芳基烷基，      (ⅴ)链烷酰氧基，      (ⅵ)醛基，      (ⅶ)环烷基，      (ⅷ)环烯基，      (ⅸ)卤代，      (ⅹ)硝基，      (ⅹⅰ)全氟烷基，      (ⅹⅱ)全氟烷氧基，      (ⅹⅲ)芳磺酰基烷基，      (ⅹⅳ)芳酰基烷氧基羰基烷基，      (ⅹⅴ)-NR6R6’，其中R6和R6’独立选自：            (1’)氢，            (2’)任选被烷氧基取代的烷基，            (3’)芳基，            (4’)芳基烷基，和            (5’)氮的保护基，        (ⅹⅵ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，以及        (ⅹⅶ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上；R2选自：(1)烷基，(2)环烷基，(3)(环烷基)烷基，(4)-C(H)(SR15)(SR15’)，其中R15和R15’是烷基，或者R15和R15’与其    相连的硫一起是1,3-二硫戊环或1,3-二噻烷环，(5)芳基，(6)芳基烷基，和(7)-SR5，其中R5选自：    (a)烷基，    (b)环烷基，    (c)(环烷基)烷基，和    (d)苄基，其中该苄基可任选被1、2或3个独立选自以下的        取代基取代：        (ⅰ)烷基，        (ⅱ)链烷酰基，        (ⅲ)烷氧基，        (ⅳ)-CO2R4，其中R4定义同上，        (ⅴ)链烷酰氧基，        (ⅵ)醛基，        (ⅶ)环烷基，        (ⅷ)环烯基，        (ⅸ)卤代，        (ⅹ)硝基，        (ⅹⅰ)全氟烷基，        (ⅶ)全氟烷氧基，        (ⅹⅲ)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (ⅹⅳ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，以及        (ⅹⅴ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上；R3选自：(1)任选被羧基保护基封端的氨基酰基，(2)-N(R6)(CH2)pR7，其中p是0-6，R6定义同上，R7选自：    (a)氢，    (b)烷基，其中该烷基可任选被1、2、3或4个独立选自以下        的取代基取代：        (ⅰ)氧代，        (ⅱ)硫代，        (ⅲ)烷氧基，        (ⅳ)-CO2R4，其中R4定义同上，        (ⅴ)链烷酰氧基，        (ⅵ)醛基，        (ⅶ)环烷基，        (ⅷ)环烯基，        (ⅸ)卤代，        (ⅹ)硝基，        (ⅹⅰ)全氟烷基，        (ⅹⅱ)全氟烷氧基，        (ⅹⅲ)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (ⅹⅳ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (ⅹⅴ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (ⅹⅵ)芳基，        (ⅹⅶ)羟基，和        (ⅹⅷ)杂环，    (c)环烷基，其中该芳基可任选被1、2或3个独立选自以下        的取代基取代：        (ⅰ)烷基，        (ⅱ)卤代，        (ⅲ)氧代，和        (ⅳ)芳基，    (d)芳基，其中该芳基可任选被1、2或3个独立选自以下的        取代基取代：        (ⅰ)烷基，        (ⅱ)链烷酰基，        (ⅲ)烷氧基，        (ⅳ)-CO2R4，其中R4定义同上，        (ⅴ)链烷酰氧基，        (ⅵ)醛基，        (ⅶ)环烷基，        (ⅷ)环烯基，        (ⅸ)卤代，        (ⅹ)硝基，        (ⅹⅰ)全氟烷基，        (ⅹⅱ)全氟烷氧基，        (ⅹⅲ)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (ⅹⅳ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (ⅹⅴ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (ⅹⅵ)芳氧基，        (ⅹⅶ)芳烷氧基，        (ⅹⅵ)芳基，        (ⅹⅶ)羟基，和        (ⅹⅷ)杂环，    (e)-CO2R4，其中R4定义同上，    (f)-CONR6R8，其中R6定义同上，R8选自：        (ⅰ)氢，        (ⅱ)烷基，        (ⅲ)芳基，和        (ⅳ)杂环，        其中(ⅱ)(ⅳ)可任选被1、2或3个独立选自以下的基团取          代：          (1’)烷基，          (2’)链烷酰基，          (3’)烷氧基，          (4’)-CO2R4，其中R4定义同上，          (5’)链烷酰氧基，          (6’)醛基，          (7’)环烷基，          (8’)环烯基，          (9’)卤代，          (10’)硝基，          (11’)全氟烷基，          (12’)全氟烷氧基，          (13’)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，          (14’)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，          (15’)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，          (16’)芳氧基，          (17’)芳烷氧基，          (18’)芳基，          (19’)羟基，和          (20’)杂环，    (g)杂环，其中该杂环可任选被1、2或3个独立选自以下的        基团取代：        (ⅰ)烷基，        (ⅱ)链烷酰基，        (ⅲ)烷氧基，        (ⅳ)-CO2R4，其中R4定义同上，        (ⅴ)链烷酰氧基，        (ⅵ)醛基，        (ⅶ)环烷基，        (ⅷ)环烯基，        (ⅸ)卤代，        (ⅹ)硝基，        (ⅹⅰ)全氟烷基，        (ⅹⅱ)全氟烷氧基，        (ⅹⅲ)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (ⅹⅳ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (ⅹⅴ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (ⅹⅵ)芳氧基，        (ⅹⅶ)芳烷氧基，        (ⅹⅷ)芳基，        (ⅹⅸ)羟基，和        (ⅹⅹ)杂环，    (h)-NR6R8，其中R6和R8定义同上，以及    (i)-N(R6)SO2R12，其中R6定义同上，R12选自：        (ⅰ)烷基，        (ⅱ)芳基，        (ⅲ)芳基烷基，        (ⅳ)杂环，和        (ⅴ)(杂环)烷基，    其中(ⅱ)-(ⅴ)可任选被1、2或3个独立选自以下的基团取        代：        (1’)烷基，        (2’)链烷酰基，        (3’)烷氧基，        (4’)-CO2R4，其中R4定义同上，        (5’)链烷酰氧基，        (6’)醛基，        (7’)环烷基，        (8’)环烯基，        (9’)卤代，        (10’)硝基，        (11’)全氟烷基，        (12’)全氟烷氧基，        (13’)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (14’)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (15’)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，        (16’)芳氧基，        (17’)芳烷氧基，        (18’)芳基，        (19’)羟基，和        (20’)杂环，(3)-O(CH2)pR7，其中p和R7定义同上，以及(4)-NR20R21，其中R20和R21与其相连的氮原子一起是3-7元环，该环中任选含有1或2个双键，并且任选含有选自以下的部分：(a)氧，(b)氮，和(c)-S(O)x-，其中x是0-2，      其中由R20和R21所形成的环可任选被1、2或3个独立选          自以下的基团取代：          (1’)烷基，          (2’)链烷酰基，          (3’)烷氧基，          (4’)-CO2R4，其中R4定义同上，          (5’)链烷酰氧基，          (6’)醛基，          (7’)环烷基，          (8’)环烯基，          (9’)卤代，          (10’)硝基，          (11’)全氟烷基，          (12’)全氟烷氧基，          (13’)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，          (14’)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，          (15’)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，          (16’)芳氧基，          (17’)芳烷氧基，          (18’)芳基，          (19’)羟基，和          (20’)杂环；X是羟基或巯基；以及Y是氢；或者X和Y与其相连的碳原子一起形成羰基或硫代羰基。