[发明专利]取代的N－酰苯胺化合物和方法

摘要

本发明涉及作为CCR5受体调制剂、激动剂或拮抗剂的取代的N－酰苯胺化合物。此外,本发明还涉及由CCR5受体介导的疾病的治疗和预防。

主权项

1．一种治疗哺乳动物中CCR 5-介导的疾病的方法，该方法包括使需要治疗的哺乳动物服用有效数量的式(1)化合物或其可药用的盐：式Ⅰ其中：E部分中的碱性氮可以任选地用C1-6烷基季胺化，或任选地以N-氧化物形式存在；P1和P2独立地是苯基，稠合的双环芳基，含有选自氧、氮和硫的1-3个杂原子的5-7元单环杂环，或含有选自氧、氮或硫的1-3个杂原子的8-11元的稠合双环杂环；A是C(R4’)2,CR4’(OR5’),CO,C=NOR6’,NR7’,氧或S(O)c’；L是一个式-C(=V)-DR8’-,-DR9’-C(=V)-,-CH2NH-,或-NHCH2-基团；V是氧或硫；D是氮、碳或CH基团；R1’和R2’独立地是氢，C1-C6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烯基，芳基，(CH2)d’NR10’R11’,(CH2)d’NR10’COR12’,(CH2)d’NR10’CO2R13’,(CH2)d’NR10’SO2R14’,(CH2)d’CONR15’R16’,羟基C1-6烷基，C1-4烷氧基烷基(可任选地被C1-4烷氧基或羟基取代)，(CH2)d’CO2C1-6烷基，(CH2)e’OC(O)R17’,CR18’=NOR19’,CNR20’=NOR19’,COR21’,CONR15’R16’,CONR15’(CH2)f’OC1-4烷基，CONR15’(CH2)d’CO2R22’,CONHNR23’R24’,CONR15’SO2R25’,CO2R26’,氰基，三氟甲基，NR10’R11’,NR10’COR12’,NR27’CO(CH2)d’NR27’R28’,NR27’CONR27’R28’,NR10’CO2R13’,NR10’SO2R14’,N=CNR27’NR27’R28’,硝基，羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，OC(O)NR29’R30’,SR31’,SOR32’,SO2R32’,SO2NR33’R34’,卤素，C1-6烷酰基，CO2(CH2)d’OR35’，或者R1’是一个含有选自氧、氮或硫的1-4个杂原子的任选取代的5-7元杂环基；R3’是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基，CONR36’R37’,CO2R38’,氰基，芳基，三氟甲基，NR39’R40’,硝基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，酰氧基或卤素；R4’、R5’、R6’、R7’、R18’、R19’、R20’、R21’、R22’、R23’、R24’、R27’、R28’、R31’、R35’、R36’、R37’、R38’、R39’和R40’各自独立地是氢或C1-5烷基；R8’是氢或C1-6烷基，条件是D为氮或CH基团；R9’是氢或C1-6烷基，条件是D为氮基CH基团；R10’和R11’独立地为氢或C1-6烷基，或者R10’和R11’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元杂环，它可任选地被氧代基取代，而且当它是六元环时，可以在环中任选地含有一个氧或一个硫原子；R12’是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧基烷基；R13’、R25’和R32’各自独立地是C1-6烷基；R14’是C1-6烷基或苯基；R15’和R16’独立地是氢或C1-6烷基，或者R15’和R16’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的饱和杂环，当该杂环是6元环时，环中可任选地含有一个氧或一个硫原子；R17’是C1-4烷基，可任选地被C1-6烷氧基取代；R26’是氢或C1-5烷基，该烷基可任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或NR10’R11’的一个或二个取代基取代；R29’和R30’各自独立地是氢或C1-6烷基，或者R29’和R30’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的杂环，当为6元环时，环中可任选地含一个氧或硫原子；R33’和R34’各自独立地是氢或C1-6烷基，或者R33’和R34’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的杂环，当为6元环时，环中可任选地含一个氧或硫原子；a’和b’独立地是1、2或3；c’是0、1或2；d’是1、2、3或4；e’是0、1、2或3；f’是1、2或3；E代表式(a)：其中：B是氧，S(O)c,CR7=CR8或CR7R8,或者B是NR9；R1和R2各自独立地是氢或C1-6烷基；或者B(CR1R2)a是OCR1R2CR1(OH)CR1R2或OCR1R2CR1(OCOCH3)CR1R2；R3和R4各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个可任选取代的5-7元杂环，该杂环可含有选自氧、氮或硫的另一个杂原子，任选的取代基包括C1-6烷基，芳基、CONR10R11、OR10R11、羟基、CONR12、NHCOCO0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R13和NHCO2R14取代；R5是氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR15R16,CO2R17,三氟甲基，NHCO2R18,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，COF3,S(O)dR19,SO2NR20R21或卤素；R6是氢，C1-6烷基，芳基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基或卤素，或者R6与R8’一起形成基团D,D是(CR22R23)e或(CR22R23)f-G,其中G是氧、硫或CR22-CR23、CR22=N、=CR22O、=CR22S或=CR22-NR23；R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R20、R21、R22和R23各自独立地是氢或C1-6烷基；R9是氢，C1-6烷基或苯基C1-6烷基；R13、R14、R18和R19各自独立地是C1-6烷基；a是1、2、3或4；b是1或2；c和d独立地是0、1或2；e是2、3或4；f是0、1、2或3；或者，E代表(b)：R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31和R32各自独立地是氢或C1-6烷基；R30是氢，C1-6烷基或C3-7环烷基；R33是氢，C1-6烷基，三氟甲基，羟基或卤素，或者R33和R8’一起形成基团-K-,其中K是(CR34R35)i或者K是(CR34R35)j-M,其中M是氧、硫、CR34=CR35、CR34=N或N=N；J是氧，CR36R37或NR38,或者J是基团S(O)K；R34、R35、R35、R37和R38各自独立地是氢或C1-6烷基；g是1、2或3；h是1、2或3；i是2、3或4；j是0、1、2或3；k是0、1或2；或者，E代表(C)：其中：Q是氧，S(O)n,CR44=CR45,CR44R45,或Q是NR46；R39和R40独自地是氢或C1-6烷基；R41是式(d)基团：或者R41是式(e)基团：R42是氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR48R49,CO2R50,三氟甲基，NHCO2R51,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，OCF3,S(O)sR52,SO2NR53R54,或卤素；R43是氢，或者R43与R8’一起形成基团R，该R是CR55=CR56,CR55=CR56CR55R56,或者(CR55R56)t；R44、R45、R46、R48、R49、R50、R53、R54、R55和R56各自独立地为氢或C1-6烷基；R47是氢，C1-6烷基或C3-7环烷基；R51和R52独立地是C1-6烷基；l是0、1、2或3；m是1或2；n是0、1或2；o,p和q各自独立地是数值为1、2或3的整数；r是0、1、2或3；s是0、1或2；t是2或3；或者，E代表(f)；R57和R58独立地是氢或C1-6烷基；R59和R60独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧、氮或硫的杂原子，任选的取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR61R62、NR61R62、羟基、OCOR63、NHCOC0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R64和NHCO2R65取代；T是-(CR66R67)V-或-O(CR66R67)W-；W是氧、S(O)X、NR68,或者W是CR69=CR70或CR69R70；R61、R62、R63、R66、R67、R68、R69和R70各自独立地是氢或C1-6烷基；R64和R65独立地是C1-6烷基；u是1-4；v是2或3；w是1、2或3；x是0、1或2；或者，E代表基团(g)：R71是任选取代的5-7元饱和或部分饱和的杂环，其中含1-3个选自氮、氧或硫的杂原子，或者R71是任选取代的6,6或6,5二环，其中含有一个氮原子，并任选地另外含有一个选自氧，氮或硫的杂原子；R72是氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR74R75,CO2R76,三氟甲基，NHCO2R77,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，OCF3,S(O)zR78,SO2NR79R80,或卤素；R73是氢，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基或卤素，或者R73和8’一起形成基团-X-,其中X是(CR81R82)aa,或者X是(CR81R82)ab-Y,其中Y是氧、硫或CR81=CR82；R74、R75、R76、R79、R80、R81和R82各自独立地是氢或C1-6烷基；R77和R78独立地是C1-6烷基；y是1或2；z是0、1或2；aa是2、3或4；ab是0、1、2或3；或者，E代表基团(h)：R83和R84各自独立地是氢或C1-6烷基；R85和R86各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧、氮或硫的杂原子，其中任选的取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR88R89、NR90R91、羟基、OCOR92、NHCOC0-6烷基，该烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R93和NHCO2R94取代；R87是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤素，或者R87与R8’一起形成基团-AA-,其中AA是(CR95R96)ad,或者AA是(CR95=CR96)ae-AB,AB是氧、硫、CR95=CR96、CR95=N、CR95NR96或N=N；Z是含有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；R88、R89、R90、R91、R92、R95和R96各自独立地是氢或C1-6烷基；R93和R94独立地是C1-6烷基；ac是0至4；ad是1、2或3；ae是0、1或2；或者，E代表基团(ⅰ)：R97和R98各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基、或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧，氮或硫的杂原子，所述的任选取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR102R103、NR104R105、羟基、OCOR106、NHCOC0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R107和NHCO2R108取代；R99和R100独立地是氢或C1-6烷基；R101是氢或C1-6烷基，或者R101与R8’一起形成基团-AD-,其中AD是(CR109R110)ai，或AD是(CR109R110)aj-AE,AE是氧、硫或CR109=CR110；AC是氧、CR111R112或NR113,或者AC是基团S(O)ak；R102、R103、R104、R105、R106、R109、R110、R111、R112和R113各自独立地是氢或C1-6烷基；R107和R108独立地是C1-6烷基；af是0、1、2、3或4；ag是1、2或3；ah是1、2、3或4；ai是2、3或4；aj是0、1、2或3；ak是0、1或2。