[发明专利]新的异噁唑啉酮抗菌剂

摘要

本发明叙述了具有抗菌活性和用于治疗细菌性疾病的异噁唑啉酮衍生物。更具体地说,提供了具有通式(Ⅰ)的新的异噁唑啉酮,其中A和R1如在说明书中所述。

主权项

1．下式化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是a)H，b)C1-8烷基，由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代，c)C3-6环烷基，或d)C1-8烷氧基；L是氧或硫；A是a)b)c)具有1-3个选自S、N和O的杂原子的5-元杂芳族部分，其中所述5-元杂芳族部分通过碳原子键合且可另外具有稠合苯或萘基环，其中杂芳族部分由1-3个R8任选取代，d)具有至少一个氮原子的6-元杂芳族部分，其中所述杂芳族部分通过碳原子键合，其中所述6-元杂芳族部分可另外具有稠合苯或萘基环，其中所述杂芳族部分由1-3个R9任选取代，e)β-咔啉-3-基或通过6-元环键合的中氮茚基，由1-3个R9任选取代，f)或g)其中R2和R3各独立是a)H,b)F,c)Cl,d)Br,e)C1-6烷基，f)NO2,g)I,h)C1-6烷氧基，I)OH,j)氨基，k)氰基，或l)R2和R3一起是-O(CH2)h-O；其中R4是a)H,b)C1-2烷基，c)F，或d)OH；R5是a)H,b)CF3,c)由一个或多个卤代任选取代的C1-3烷基，d)由一个或多个卤代任选取代的苯基，e)R5和R6一起是下式的5-、6-或7-元环，f)其中D是S、O或NR86，其中R86是H或C1-6烷基，或g)当R7是吸电子基团时，R5和R6一起是-(CH2)K-；R6和R7在各种情况下是相同或不同的，是a)吸电子基团，b)H,c)CF3,d)由一个卤代任选取代的C1-3烷基，e)苯基，条件是R6和R7中至少一个是吸电子基团，或f)R6和R7一起是下式的5-、6-或7-元环，U是a)CH2,b)O,c)S或d)NR16；R16是a)H或b)C1-5烷基；其中R8是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3,g)NO2,h)C1-6烷氧基，I)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基，k)C1-6酰基，l)-NR17R18,m)其中R87是H或C1-6烷基，n)C1-6烷基，由OH、氨磺酰、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR17R18任选取代，o)C2-8烷基，由一个或两个R19任选取代，p)苯基，由一个或两个R19任选取代，q)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元饱和的或不饱和的杂环部分，由一个或两个R19任选取代，或R17和R18在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-4烷基，c)C5-6环烷基，或d)R17和R18与氮原子一起是5-或6-元饱和的或不饱和的杂环部分，该部分任选具有选自S、N、O的另外一个杂原子，可任选被以下基团取代(包括在另外一个氮原子上)：C1-3烷基、甲酰基、含有1-3个O、N或S的5-或6-元的杂芳族部分、其中R88和R89各独立是氢或C1-6烷基、SO2R90，其中R90是H或C1-6烷基或由一个或多个F、Cl或OH任选取代的C1-3酰基；R19是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3,g)NO2,h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基，k)C1-6酰基，l)C1-6烷基，由OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR17R18任选取代，m)苯基，n)-C(=O)NR20R21,o)-NR17R18,p)-N(R20)(-SO2R22),q)-SO2-NR20R21，或r)-S(=O)iR22；R20和R21在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-6烷基，或c)苯基；R22是a)C1-4烷基，或b)由C1-4烷基任选取代的苯基；其中R9是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3g)NO2h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基，k)C1-6酰基，l)-NR23R24,m)C1-6烷基，由OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR23R24任选取代，n)由一个或两个R25任选取代的C2-8链烯基苯基，o)由一个或两个R25任选取代的苯基，p)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元饱和或不饱和的杂环部分，由一个或两个R25任选取代，或q)R23和R24在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)甲酰基，c)C1-4烷基，d)C1-4酰基，e)苯基，f)C3-6环烷基，或g)R23和R24与氮原子一起是5-或6-元饱和的杂环部分，该部分可任选具有另一个选自S、N、O的杂原子，同样也可由以下的取代基取代(包括在另一个氮原子上)：苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基；R25是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3,g)NO2,h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基k)C1-6酰基，l)苯基，m)C1-6烷基，由OH、叠氮基、C1-5烷氧基、C1-5酰基、-NR32R33、-SR34、-O-SO2R35或任选取代，n)-C(=O)NR26R27,o)-NR23R24,p)-N(R26)(-SO2R22),q)-SO2-NR26R27，或r)-S(=O)iR22,s)-CH=N-R28，或t)-CH(OH)-SO3R31；R22如上所定义；R26和R27在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-6烷基，c)苯基，或d)甲苯基；R28是a)OH,b)苄氧基，c)-NH-C(=O)-NH2,d)-NH-C(=S)-NH2，或e)-NH-C(=NH)-NR29R30；R29和R30在各种情况下是相同或不同的，是a)H，或b)由苯基或吡啶基任选取代的C1-4烷基；R31是a)H，或b)钠离子；R32和R33在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)甲酰基，c)C1-4烷基，d)C1-4酰基，e)苯基，f)C3-6环烷基，g)R32和R33一起是具有1-3个选自S、N、O的原子的5-或6-元饱和的杂环部分，任选由以下取代基取代(包括在所述氮原子上)：苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基，h)-P(O)(OR37)(OR38)，或i)-SO2-R39；R34是R35是C1-3烷基；R36是a)C1-6烷氧基羰基，或b)羧基；R37和R38在各种情况下是相同或不同的，是a)H，或b)C1-3烷基；R39是a)甲基，b)苯基，或c)甲苯基；其中K是a)O,b)S，或c)NR40，其中R40是氢、甲酰基、C1-4烷基、C1-4酰基、苯基、C3-6环烷基、-P(O)(OR37)(OR38)或-SO2-R39，其中R37、R38和R39如上所定义；R10、R11、R12、R13、R14和R15在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)甲酰基，c)羧基，d)C1-6烷氧基羰基，e)C1-8烷基，f)C2-8链烯基，其中取代基(e)和(f)可由OH、卤代、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基、或由卤代任选取代的苯基任选取代，g)具有6-10个碳原子、任选由以下取代基取代的芳族部分：羧基、卤代、-CN、甲酰基、CF3、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基；h)-NR42R43,i)OR44,j)-S(=O)i-R45,k)-SO2-N(R46)(R47)，或l)下式的基团：R19如上所定义；T是a)O,b)S，或c)SO2；R42和R43在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C3-6环烷基，c)苯基，d)C1-6酰基，e)由OH、C1-6烷氧基(该烷氧基可由OH、具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元的芳族杂环部分取代)、由OH、CF3、卤代、-NO2、C1-4烷氧基、-NR48R49任选取代的苯基或任选取代的C1-8烷基，或f)或g)V是a)O,b)CH2，或c)NR56；R48和R49在各种情况下是相同或不同的，是a)H，或b)C1-4烷基；R54是a)OH,b)C1-4烷氧基，或c)-NR57R58；R55是a)H，或b)由吲哚基、OH、巯基、咪唑基、甲硫基、氨基、由OH、-C(=O)-NH2、-CO2H或-C(=NH)-NH2任选取代的苯基任选取代的C1-7烷基；R56是a)H,b)苯基，或c)由OH任选取代的C1-6烷基；R57和R58在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-5烷基，c)C1-3环烷基，或d)苯基；R44是a)由C1-6烷氧基或C1-6羟基、C3-6环烷基、具有1-3个氮原子的6-元芳族任选苯并-稠合的杂环部分任选取代的C1-8烷基，该苯并稠合杂环部分可由一个或两个-NO2、CF3、卤代、-CN、OH、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基取代，b)c)苯基，或d)吡啶基；R45是a)C1-16烷基，b)C2-16链烯基，其中取代基(a)和(b)可由C1-6烷氧基羰基或具有1-3个选自S、N和O的原子的5-、6-或7-元芳族杂环部分任选取代，c)具有6-10个碳原子的芳族部分，或d)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-、6-或7-元芳族杂环部分，其中取代基(c)和(d)可由羧基、卤代、-CN、甲酰基、CF3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基任选取代；R46和R47在各种情况下可相同或不同，是a)H,b)苯基，c)C1-6烷基，或d)苄基；R50和R51在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)OH,c)由-NR48R49任选取代的C1-6烷基，其中R48和R49如上所定义，d)R50和R51一起是=O；R52是a)具有6-10个碳原子的芳族部分，b)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元的芳族任选苯并-稠合的杂环部分，其中取代基(a)和(b)同样可由1-3个-NO2、CF3、卤代、-CN、OH、苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基任选取代，c)吗啉基，d)OH,e)C1-6烷氧基，f)-NR48R49，其中R48和R49如上所定义，g)-C(=O)-R59，或h)R53是a)H,b)甲酰基，c)C1-4烷基，d)C1-4酰基，e)苯基，f)C3-6环烷基，g)-P(O)(OR37)(OR38)，或h)-SO2R39，其中R37、R38和R39如上所定义；R59是a)吗啉基，b)OH，或c)C1-6烷氧基；h是1、2或3；i是0,1或2；j是0或1；k是3、4或5；r是1、2、3、4、5或6；t是0、1、2、3、4、5或6；u是1或2；和Q是a)氢；b)卤代；c)NO2,d)N3,e)C1-6烷硫基，f)g)h)C1-C6烷基，i)C1-C6烷氧基，j)甲酰基，m)-氨磺酰(H2NSO2-),n)-NHOH,p)杂芳基其中杂芳基是具有1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团，q)r)氨基，s)C1-C6烷基氨基-，t)二(C1-C6烷基)氨基-u)其中R60和R61各独立是氢或C1-C6烷基，v)OH,w)氰基，x)羟基(C1-C6烷基)，y)z)其中r是1-6,aa)bb)cc)其中R84是氢或C1-6烷基，dd)其中R85是氢，由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代的C1-8烷基、C3-6环烷基或C1-8烷氧基；ee)其中R84是氢或C1-6烷基，ff)取代的或未取代的C6-C10芳基部分，gg)具有1-3个选自O、N或S的原子的、取代的或未取代的单环或双环的、饱和或不饱和的杂环部分，所述环通过环碳或氮键合到苯取代基上，hh)具有1-3个选自O、N或S的杂原子的单环或双环的取代或未取代的杂芳族部分，所述环通过环碳或氮键合到苯基取代基上，其中该杂芳族部分可另外具有稠合的苯或萘环；所述取代基例如p、q、ff、gg和hh部分选自以下1或2个基团：1)卤代，2)C1-6烷基，3)NO2,4)N3,5)6)7)甲酰基，8)9)10)杂芳基其中杂芳基是具有1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元的芳族杂环基团，11)12)其中R60和R61各独立是氢或C1-C6烷基，13)OH,14)羟基(C1-C6烷基)，15)16)其中r是1-6,17)18)-CH2-R80，其中R80是a)-OR32，其中R32如上所定义，b)-SR32，其中R32如上所定义，c)-NR32R33，其中R32和R33如上所定义，或d)含有1-4个O、S或N原子的5-或6-元的杂芳族，19)其中R84如上所定义，20)氰基，21)羧基，22)CF3,23)24)其中苯基部分可由卤代或(C1-C6)烷基任选取代，25)其中R60和R61如上所定义，26)或其中R91是具有1-3个O、N或S的5-或6-元的芳族杂环基团，27)28)其中R85如上所定义，29)其中R99、R100和R101各独立是C1-6烷基；或Q与R1和R2之一一起形成-O-CH2-O。