[发明专利]制备由喹诺金衍生的药物活性物质的方法

权利要求书

1．一种制备N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-【〖N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺基〗氨基】丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺或其衍生的盐或酯的方法，包括：

a)制备式Ⅰ的N-(2-喹啉羰基-L-天冬酰胺：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶每个分别是氢，卤素，C_1-3烷基，卤代-C_1-3烷基，羟基-C_1-3-烷基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_{1 -3}烷硫基-C_1-3烷基，硝基或三氟甲基，

该方法包括将式Ⅱ的琥珀酰亚胺酯衍生物在含水反应介质中于pH=6-8的中性pH值下与天冬酰胺或天冬酰胺盐进行反应，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶的符号含义同上，b)将从步骤a)中得到的N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺与2-[3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N叔丁基-十氢(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺进行反应，和c)将步骤b)得到的物质可选地转化成药学可用盐或药学可用酯。

2．根据权利要求1的方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶是氢。

3．根据权利要求1的方法，其中步骤a)中的反应混合物用碳酸氢钠缓冲。

4．根据权利要求1或2的方法，其中步骤a)在温度为20-70℃之间进行反应。

5．根据权利要求1或2的方法，其中步骤a)反应历经2-8小时。

6．根据权利要求1或2的方法，其中在步骤a)中为了分离反应产物添加等摩尔的甲醇中的盐酸。

7．根据权利要求6的方法，其中在a)中在温度为30-70℃之时添加甲醇中的盐酸。