[发明专利]制备由喹诺金衍生的药物活性物质的方法

说明书

本发明涉及制备喹诺金(N-(2-喹啉羰基)-天冬酰胺)和喹诺金(quinargine)衍生物的新方法。

现已公知喹诺金，例如EP 0611714中所述。它是制备药物活性化合物时有用的中间体。因此，在前述欧洲专利说明书的实施例7中，喹诺金转化为药物活性化合物，该化合物基本适合于处置病毒感染，特别是HIV或其他反转录病毒感染。

已有各种反应路线叙述制备前述类型的喹哪啶酸衍生物。例如，Davis叙述了通常能够得到良好产率的一种反应，其中喹哪啶酸酰氯与一级和二级胺，氨基酸和氨基酸酯按照Schotten-Baumann条件反应(J．Org．Chem (1959)，241691-1694)。在Schotten-Baumann反应中，待酰化的物质在10％氢氧化钠溶液内与一种酸酰氯摇荡，直至其消耗完毕。进行该反应要用大量的碱和酸酰氯。然而在制备喹诺金及其衍生物中，这个方法仅仅导致一种中等产率。

Anderson等人公开了在肽合成中使用N-羟基琥珀酰亚胺酯(Anderson等人(1964)J．Am．Chem．Soc．83，1839-1842)。考虑到较大的水溶解度，这些酯一般比相应的N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯能更好地在合成中使用。N-酰基-氨基酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备，一般是将N-酰基-氨基酸与N-羟基琥珀酰亚胺按照混和酸酐的方法进行反应，特别是使用二环己基碳化二亚胺(P．Stelzel在Houben-Weyl公开：“Methoden der organishen Chemie；Synthese vonPeptiden”，Vol．15，Part 2，p．214(1974))。然后使N-羟基琥珀酰亚胺与相应的氨基酸在有机-水溶剂混合物内反应。

Wendlberger也公开了在肽合成中使用羟基琥珀酰亚胺酯(Houben-Weyl：“Methoden der organishen Chemie；Synthese vonPeptiden”，Vol．15，Part 2，p．130(1974))。N-羟基琥珀酰亚胺酯的高氨基稳定性与水解和醇解的低敏感性相比，使得肽合成不仅可在有机溶剂中而且可在有机-水溶剂混合物中进行，诸如乙醇／水和二噁烷／水混合物。与N-羟基琥珀酰亚胺酯的肽合成也可在诸如二氯甲烷／水等的两相体系中进行。

国际专利申请W095／20962公开了制备2S-N-(喹啉-2-基羰基)氨基-3-氧代-3-氨基丙酸。其中相应的五氟苯基酯与天冬酰胺在二噁烷／水中进行反应。

在用来制备喹诺金及其相应衍生物时，所有上述方法都有缺点。主要由于水解的大量副产物，因此，反应的产率远远低于定量。结果，要进行大量工作处理反应混合物。而且在分别制备喹诺金及其衍生物期间，得到诸如五氟酚的麻烦副产物(W095／20962)，使得采用现有技术的规模进行大规模生产不能令人满意。

本发明避开了现有技术公知的缺点。

本发明是制备式Ⅰ的喹诺金及其衍生物：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶每个分别是氢，卤素，C_1-3烷基，卤代-C_1-3烷基，羟基-C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-3烷硫基-C_1-3烷基，硝基或三氟甲基，但优选氢；它是基于式Ⅱ的琥珀酰亚胺酯在水性反应介质于中性PH值与天冬酰胺或天冬酰铵盐反应得到的，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶的符号含义同上。

该方法特别适合喹诺金(N-(2-喹啉羰基)天冬酰胺)。S-或R-喹诺金的获得取决于所用天冬酰胺或天冬酰铵盐。

式Ⅱ的原料是公知的，可以制备，例如按照Anderson等人(上面所示)所述的方法制备．进行琥珀酰亚胺酯的制备，例如可将相应的酸成分与N-羟基琥珀酰亚胺外加二环己基碳化二亚胺反应。

本发明的方法包括式Ⅱ的琥珀酰亚胺酯于水性介质在大约中性PH值进行反应。反应最好在PH=6-8时进行，优选PH=大约7。可用常规缓冲体系调节PH值，例如碳酸盐或磷酸盐缓冲剂，优选碳酸氢钠水溶液。