[发明专利]制备胍衍生物的方法

说明书

本发明是关于制备式I的胍衍生物的方法，式中R¹是C₁-C₈亚烷基或二价的含有5-10个碳原子的环脂族基，

R²是H或C₁-C₈烷基，或

R¹和R²与其连接的N原子一起表示5-或6-员Z-取代的环，

Z是COOR³、SO₂OR³或PO(OR³)(OR⁴)，

R³在各种情况下分别各自是H、一个等价的碱金属或碱土金属，

R⁴是H、一个等价的碱金属或碱土金属、或C₁-C₆烷基，和

R⁵和R⁶分别各自是H或C₁-C₈烷基，该方法包括将式II的氨基腈衍生物式中R^5′和R^6′分别各自是H、等价的碱金属或碱土金属或C₁-C₈烷基，与式III的胺反应，式中R¹、R²和Z含义如上。

本发明特别是关于从氨基腈或其盐和肌氨酸盐制备肌酸的方法。

式I的胍化合物广泛分布在自然界中。这类物质的重要代表，例如精氨酸和肌酸之类的化合物。肌酸在脊椎动物肌肉组织中特别以肌酸磷酸盐形式存在，并在细胞中作为能量载体起着重要作用。肌酸日益用作食物补充以提高身体的效能。肌酸还用于治疗以尿中肌酸分泌高为特征的肌肉功能紊乱。

EP-A 0754679描述通过氨基腈与肌氨酸钠或肌氨酸钾反应制备肌酸的方法。所述反应间歇式进行，据说反应一般在2-5小时后完成。间歇法有缺点，因为以含水悬浮液形式得到的批量反应产物像其生产方式一样需间歇式处理或临时存放在搅拌缓冲罐中。间歇式合成人力密集并易受误差影响。此外，因为饱含肌酸的洗涤水未循环到所述工艺过程中，结果产率降低而不能令人满意。

本发明的目的是开发本文开始时所述方法，用简单的方式以高纯度和高收率连续地得到式I的胍衍生物。

我们发现在式I胍衍生物的晶种存在下，式II氨基腈衍生物与式III胺连续结合能达到上述目的。“连续结合”意思是反应物的加入要以下述方式，即如果合适的话，除了开始阶段外，反应混合物中反应物的浓度比例在反应时间内基本不变。特别是在一种反应物首先引入而另一种反应物在很长一段时间内计量加入时情况就不是这样。

上述新方法使用式II的氨基腈衍生物。对于氨基腈和其盐来说，可从市场买到，其合成方法熟练技术人员是熟知的。

式I中R⁵和R⁶分别各自是H、支链或无支链C₁-C₈烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基，优选C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。优选R⁵＝R⁶＝H。

式II中R^5′和R^6′其含义分别如R⁵和R⁶所述，还可以是等价的碱金属或碱土金属。特别优选R^5′＝R^6′＝H或R^5′＝H或R^6′＝碱金属或R^5′和R^6′一起是碱土金属，特别是钙。

氨基腈最优选是式II的氨基腈衍生物。