[发明专利]噁唑啉化合物的制备方法

说明书

本发明涉及使用具有强药理活性的β-氨基-α-羟基酸(下面简称β-a-α-h)或γ-氨基-β-羟基酸(下面简称γ-a-β-h)制备容易进行化学转换的恶唑啉化合物的方法。

β-a-α-h和γ-a-β-h由于具有多种药理学活性因此作为很有用的化合物而受到极大的观注。这类化合物中在药物化学方面最具代表性的化合物是作为抗癌剂使用的紫杉酚(Taxol)的侧链(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸(Ⅰ)；具有免疫调节作用、抗癌作用和抗真菌作用的乌苯美司(bestatin)的非亮氨酸部分(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(Ⅱ)；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂スタチン(statin)(Ⅲ)及其类似物4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸(Ⅳ)等。

β-a-α-h和γ-a-β-h的制备方法有很多已经发表了，关于紫杉酚的侧链(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸(Ⅰ)的制备方法，在四面体通讯(Terahedron letters),1994,15,2845-2848,1994,35,9289-9292和有机化学杂志(J.Org.Chem.)1994,59,1238-1240,J.Am.Chem.Soc.,1995,117,7824-7825中报告的纯的(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸的制备方法，大卫(David,TetrahedronLetters,1994,26,4483-4484)等中报告了(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸和容易进行化学变化的恶唑啉化合物的制备方法。

乌苯美司的非亮氨酸部分(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(Ⅱ)的制备方法在四面体通讯(Tetrahedron Letters),1995,36,909-912,1994,35,6123-6126,1993,34,7557-7560中有报道。

ス夕チン(statin)(Ⅲ)及4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸(Ⅳ)的制备方法,在J.Org.Chem.,1997,62,2292-2297,J.Org.Chem.,1995,60,6248-6249,美国专利第4,803,292号,TetrahedronLetters,1990,31,7359-7362中有报道。

本发明提出了使用丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯基甘氨酸、对羟基苯基甘氨酸、苯基丙氨酸或对羟基苯基丙氨酸等α-氨基酸作为起始物经过数阶段反应，使用钯化合物作为催化剂进行分子内环化反应，用药理学活性极大的β-a-α-h和γ-a-β-h制备容易进行化学转换的噁唑啉化合物的方法。

本发明涉及使用丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯基甘氨酸、对羟基苯基甘氨酸、苯基丙氨酸或对羟基苯基丙氨酸等α-氨基酸作为起始物制备下式(4)化合物后，使用钯进行分子内环化制备下式(3)的恶唑啉化合物，将噁唑啉化合物的乙烯基使用RuCl₃和NaIO₄进行氧化反应制备下式(1)所示的β-氨基-α-羟基酸和化学转换容易的噁唑啉化合物的制备方法，或者使用9-硼双环[3.3.1]壬烷在噁唑啉化合物(3)的乙烯基末端导入羟基，将末端羟基使用RuCl₃和NaIO₄进行氧化反应制备下式(2)所示的γ-氨基-β-羟基酸和化学转换容易的恶唑啉化合物的制备方法。物的制造方法(Ⅰ)与钯化合物作为催化剂通过分子内环化反应制造噁唑啉化合物的制造方法(Ⅱ)。发明的实施方案制备方法1(式中，LAH是氢化铝锂(Li(AlH₄))，THF是四氢呋喃，DMSO是二甲基亚砜，DMAP是二甲基氨基吡啶，DIBAL是二异丁基氢化铝，Bz是苯甲酰基，X是乙酸酯，苯甲酸酯，碳酸酯，或是选自Cl、Br或碘的卤化物。制备方法1如下。

使用上述α-氨基酸2.0～3.0当量在60～100℃搅拌6～10小时得到氨基醇，向其中加入1.0～1.5当量的二叔丁基碳酸酯在40～60℃搅拌6～10小时，得到N-叔丁氧羰基氨基醇。