[发明专利]一种改进的合成6,9－双[(2－氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉－5,10－二酮及其二马来酸盐的方法

说明书

                     背景

                  发明的领域

Mitoxantrone(Mitox)，一种1，4-双(氨基烷基氨基)蒽-9，10-二酮抗肿瘤药剂，目前在临床治疗白血病、淋巴瘤以及联合治疗晚期乳腺癌和卵巢癌方面占有重要的位置。虽然Mitox与doxorubicim(DX)及其它蒽环类药剂相比较具有改地的耐受特性，但这种药物仍未避免明显的毒性副反应，特别是那些与骨髓抑制和使心脏中毒相关的毒副反应。具体地说，充血性的心力衰竭对以前曾用蒽环类药物治疗过的病人是一种严重的临床影响(近期对Mitoxantrone的治疗和毒理的综述可参见：Faulds，D；Balfour，J．A．；Chrisp，P．；Langtry，H．D．等在Drugs 1991，41，400-449)发表的题为“Mitoxantrone，它的药效学和药物动力学性质以及在癌症化疗中的治疗潜力的综述”的论文。

Mitox对细胞破坏的机理从它们的性质上说可能是多种模式的：许多研究工作提出插入DNA内是主要的细胞活动。带有DNA拓扑异构酶Ⅱ活性的核酸紧贴和干扰导致蛋白质缔合的DNA股的拆开也被提出作为导致Mitox诱导细胞死亡的关键事件。细胞被抗肿瘤的蒽-9，10-二酮类药物毁坏，包括Mitox在内，也被归因于氧化代射。后者导致形成能使DNA烷基化和／或DNA分裂的游离基，产生非蛋白质缔合的DNA股的破碎。然而，一般相信醌部分的还原氧化循环可能对Mitox的心脏中毒副反应比它的抗肿瘤活性的机理更有关系。Mitox和DX的心脏毒性也和邻近的羟基和醌基的金属螯合能力结合在一起。形成药物-金属络合物可通过金属催化型反应而增进氧化还原循环(参看Shipp，N．G．；Dorr，R．T．；Alberts，D．S．；Dawson，B．V．；Hendrix，M．等人在Cancer Res．1993，53，550-556页发表的题为“实验的Mitoxantrone心脏毒性及它在培养的新生老鼠心脏细胞中可被ICRF-187部分抑制的特征”的论文)。

Mitox明显的临床活性使得开发第二代蒽二酮类似物成为有吸引力的研究领域。到目前为止，已经进行了许多研究来探索侧链性质的变化以及重新布置羟基取代基和／或外侧的侧链。

在蒽醌生色团中引入杂原子是相对说来尚未被探索的课题，但这一变化可能明显地影响分子与生物标靶的相互作用。具体地说，蒽醌的杂环类似物；a)应基本保留与母体药物同样的立体的和平面的特征以便于宿主分子识别，诸如DNA嵌入；b)可引入另外的氢键或碱性部位，这两者可能增加药物对DNA亲合力和／或影响与拓扑异构酶Ⅱ的相互作用。此外，杂环类似物可被赋予改变了的氧化还原性质。

已经制备并筛选过一些氮杂类似物(Krapcho，A．P．，＂6，9-双(取代的氨基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮．PCT Intl．WO 92／15300，Sept．17，1992，在此引入作为参考)；A．P．Krapcho等人：＂6，9-双[(2-氨基烷基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮，一类新的修筛生色团的抗肿瘤蒽-9，10-二酮类：合成和抗肿瘤评估；J．Med．Chem．(1994)，印刷中。(在此引入作为参考)。

在这些化合物中6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐在抗肿瘤实验模型中表现出最大的活性。

6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐经分别用大鼠和小鼠进行单次和多次治疗后还未发现对心脏组织有任何明显的毒性效应。在用近似于LD₁₀和LD₅₀的剂量对大鼠进行一次治疗以后，化合物6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐比Mitox诱导出较少的红细胞减少和血小板减少症状。这一有益特性经过对小鼠作重覆治疗并在等活性剂量水平上基于鼠性白血病模型与Mitoxantrone进行对比而得到证实。

不幸，这一化合物的化学开发由于该化合物低的纯度(纯度低至96％)而面临着未曾预料到的问题。这种化合物的分析进展指出在制备过程的最后一步中形成了未知的杂质，而且不能通过现今可使用的提纯方法从这种化合物中除去。因为未知杂质的量大于2％，并且这些未知杂质中有一种单独含量就达1．3％，从而使这种化合物的开发受到严重危害，因为按规章的授权要求对未知的杂质进行广泛的研究，如果这后一杂质以这样明显的含量存在的话。

                   本发明的概要