[发明专利]MYT1激酶抑制剂

说明书

本发明涉及膜缔合酪氨酸和苏氨酸激酶(“myt1激酶”)抑制剂，含有这种化合物的药用组合物，以及鉴定所述组合物的方法和用所述组合物治疗各种形式的癌症和过度增殖疾病的方法。

进入有丝分裂是由促M期因子(MPF)启动的，该因子是含有cdc2蛋白激酶和细胞周期蛋白B的复合物。正确调节MPF能确保有丝分裂只能在细胞周期的初期阶段结束之后出现。在Tyr-15和Thr-14上对cdc2进行磷酸化，可以在分裂间隙(G1、S和G2)抑制所述活性。在G2-M过渡期，在Tyr-15和Thr-14位置上对cdc2进行脱磷酸化，使MPF能对其有丝分裂底物进行磷酸化。已知一个独特的cdc-调节激酶家族(Weel)控制cdc Tyr-15的磷酸化。最近报导了该家族的一个新成员Myt1是Thr-14和Tyr-15-专一性cdc2激酶，并证实它是cdc2/细胞周期蛋白B激酶活性的重要调节物(“科学”270：86-90,1995；“分子细胞生物学”，17卷：571,1997)。抑制cdc2的磷酸化作用对于进入有丝分裂的定时来说是重要的。研究已经证实，cdc2的提前激活会导致有丝分裂的彻底失败和细胞死亡。Myt1的抑制预计能够导致cdc2的提前激活，并因此能杀死快速增殖的细胞。另外，预计Myt1抑制作用能降低对传统DNA破坏性化疗的耐受性，因为避免细胞死亡的机制，涉及细胞周期G2期抑制作用，并在分裂之前修复DNA损伤。通过阻断cdc2的Myt1抑制磷酸化作用，可以防止所述抑制作用。因此，强制细胞提前进入有丝分裂。

Myt1激酶是一种重要的细胞周期调节物，特别是G2/M期的调节物。因此，抑制剂有希望用于治疗癌症。现有的癌症疗法包括外科手术、辐射、和化疗，这些方法通常在治愈这种疾病方面是不成功的。患者群体很大，例如，仅结肠癌一项在美国每年有160,000个新的病历，并有60,000人死亡。在世界上每年新增600,000个结肠癌病历，而肺癌患者的数量是结肠癌的两倍。对大型固体肿瘤进行化疗的最大的缺陷是大多数患者没有反应。这是因为细胞周期调节和随后的DNA损伤或有丝分裂器官、大多数有效化疗剂靶的修复。Myt1激酶提供了一个介入点，该介入点位于肿瘤细胞产生抗性的机制的下游。Myt1的抑制本身是具有减弱肿瘤增殖的作用。此外，还可用于与传统的化疗法结合，以便克服抗药性。

根据以上说明，有必要鉴定有效的myt1激酶抑制剂，用于治疗各种适应症，包括癌症，这些疾病与本发明的受体相关。

本发明涉及由下面的式(Ⅰ)所表示的化合物，含有该化合物的药用组合物和用该化合物拮抗myt1激酶受体的方法。

本发明提供了下面的式(Ⅰ)所示的化合物：式(Ⅰ)其中A表示共价键，或1,2、1,3或1,4-二取代芳香胺环，选自下列一组：其中R独立地选自H、OMe、Cl、Br、F、NO₂和CN；n是1-4的整数；每一个X独立地选自H、Br、CH₃、NO₂、CN和NR₁R₂；每一个Ar各自是视需要取代的苯基或视需要取代的五或六员杂环，包括选自N、O和S的一个或几个杂原子；和R₁和R₂各自是H或C_1-4烷基，分支的或环状的，视需要含有O或N。

本发明的优选化合物选自下列一组：二[2-(4-苯基-5-甲基)噻唑基]胺，二[2-(4-(2-吡啶基)噻唑基]胺，二[2-[4-(3-吡啶基)噻唑基)胺，N,N-二(5(3,4-二氯苯基)-2-噻唑基)胺，N,N-二(4-(4′-联苯基)-2-噻唑基)胺，1,4-二(4-(4′-联苯基)-2-噻唑基氨基)苯，1,3-二[4-(3-吡啶基)-2-噻唑基氨基]苯，1,4-二[4-氟苯基-2-噻唑基氨基]苯；和1,4-二(4-(4-甲氧基苯基)-2-噻唑基氨基)苯。