[发明专利]顺式－1－{2－[4－(6－甲氧基－2－苯基－1,2,3,4－四氢化萘－1－基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法

说明书

本发明提供了一种用于顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的改进的制备方法，所制备的该化合物是用于制备治疗骨质疏松症的(-)顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚的中间体。

美国专利5，552，241中描述了(-)顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚的制备方法，将该文献引入本文作为参考。这种化合物是雌激素激动剂且用于治疗由雌激素缺乏所导致的疾病。美国专利5，552，241中还描述了通过使萘氧啶氢化而合成顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法。

Lednicer等在《药物化学杂志》(J．Med．Chem．)12，881(1969)中描述了下列结构的雌激素拮抗剂：其中R²是苯基或环戊基且R³是H、或-CH₂CHOHCH₂OH。

Benze等(《药物化学杂志》(J．Med．Chem．)10，138(1967))制备了一系列四氢化萘类化合物以用来实现对雌激素的、抗生育和血胆固醇过少的活性的区分。这些结构是下列通式的：

其中R¹是H或OCH₃；R²是H、OH、OCH₃、OPO(OC₂H₅)₂、OCH₂CH₂N(C₂H₅)₂、OCH₂COOH或OCH(CH₃)COOH。

美国专利3，234，090涉及了具有雌激素的和抗真菌特性的下列通式的化合物、其盐、其N-氧化物、其N-氧化物的盐或其季铵化合物以及这类化合物的制备方法：

其中Ph是1，2-亚苯基；Ar是被叔氨基-低级烷基-氧基所取代的单环的碳环芳基，其中叔氨基通过至少两个碳原子与氧隔开；R是氢、脂族基、碳环芳基、碳环芳基脂族基、杂环芳基或杂环芳基脂族基；通式-(C_nH_2n-2)-代表具有三个至五个碳原子并携带基团Ar和R的非支链的亚烷基。

美国专利3，277，106涉及了具有雌激素的、血胆固醇过少和抗生育作用的碱性醚类，它们是下列通式的化合物、其盐、其N-氧化物、其N-氧化物的盐或其季铵化合物：

其中Ph是1，2-亚苯基；Ar是被至少一个氨基-低级烷基-氧基所取代的单环芳基，其中氮原子通过至少两个碳原子与氧原子隔开；R是芳基；且-(C_nH_2n-2)-部分代表与Ph一起形成六或七节环的低级亚烷基，其环碳原子中的两个携带基团Ar和R。

Lednicer等在《药物化学杂志》(J．Med．Chem．)10，78(1967)和美国专利3，274，213中涉及了下列通式的化合物：

其中R₁和R₂选自由低级烷基和可彼此连接形成5-7节饱和杂环基的低级烷基组成的组。

参考文献：

1．Kanapure，S．P．；Das，K．G．；Bhawal，B．M．，《合成通讯》(Synth．Comm．)1984，14，1205-1211。

2．Lexa，D．；Saveant，J．M．；Zickler，J．，《美国化学协会杂志》(J．Amer．Chem．Soc．)1977，99，2786-2790。

3．Chan，T．H．；Brook，M．A．；Chaly，T．，《合成》(Synthesis)1983，203-205。

4．Gedye，R．；Smith，F．；Westaway，K．；Ali，H．；Baldisera，L．；Laberge，L．；Rousell，J．《四面体通讯》(Tet．Lett．)1986，27，279-282。

5．McMurry，J．E．；Kees，K．L．，《有机化学杂志》(J．Org．Chem．)1977，42，2655-2656。