[发明专利]辅酶NAD及其组合物在细胞保护药物中的应用

说明书

本发明公开辅酶NAD及其组合物在细胞保护药物中的应用，辅酶NAD及其组合物可用于骨髓的保护，放化疗的保护，提高放化疗治疗强度，改善患者生存质量，提高免疫功能，用于促进溃疡愈合以及防治肝纤维化。

肿瘤患者的造血机制和造血环境存在着缺陷和紊乱，因此，大部分患者存在着不同程度的贫血，而化疗又能加重贫血。我们既往研究表明，作为辅酶NAD能够促进人体内红细胞的生成，与化疗同时应用可改善贫血状态，保证化疗顺利进行，提高生存质量。包括肿瘤在内的任何影响造血环境及血细胞生成因子的疾病都可以造成血细胞减少，红细胞减少则造成贫血。肿瘤本身及与肿瘤相关的并发症都可以直接或间接地导致贫血。细胞毒性化疗药物对红细胞生成过程有许多负面影响，主要包括多能干细胞坏死、红细胞前体细胞坏死、红细胞前体细胞细胞周期的阻滞和延迟、EPO的水平下降或功能减退、成熟红细胞的氧化、骨髓发育不良及化疗药物相关性水钠潴留等。在化疗药物中，环磷酰胺、马法兰及其它烷化剂等非细胞周期特异性药物的使用与贫血的关系最为明显，特别是当大剂量长期使用这些药物时可以导致多能干细胞的进行性损耗，烷化剂及VP16和VCR等的长期使用还可以导致骨髓发育不良。化疗药物的上述作用经常导致骨髓修复障碍，进而出现长期贫血。化疗药物可以通过抑制多能干细胞及红细胞前体细胞的增殖造成贫血，某些化疗药物通过氧化效应导致多能造血干细胞、红细胞前体细胞及成熟红细胞的氧化坏死，PDD、MMC等化疗药物可以造成肾脏损伤或微血管内凝血导致贫血。化疗药物还可以导致体内EPO生成减少或破坏EPO功能。目前所知，抗癌药物、放射线和化学战剂对肾脏、肝脏、神经系统和粘膜上皮等均有毒性。这些毒性限制抗癌药物和放疗的治疗强度，明显地影响生存质量及威胁生命。改善治疗的方法包括提高恶性细胞的对化疗的敏感性或降低化疗药物对正常组织的毒性，发展保护正常组织(不保护恶性细胞)免受损伤的药物。由于抗肿瘤药物对靶细胞的非特异性，正常组织细胞亦受到杀伤，因此如何避免化疗中正常细胞受损伤和明确参与修复DNA损伤的机制具有重要的临床治疗意义。近年来国内外研究表明：辐射、生物和化学毒素等均能引起细胞DNA损伤，诱导人正常细胞发生凋亡，造成机体正常生理功能紊乱和破坏。许多现代战伤的病理机制涉及异常的细胞凋亡/死亡过程，其诱发的缺血、缺氧、中毒及氧化应激等可导致心、脑、肝等多种组织细胞的凋亡和坏死，并继而引起多种并发症的发生，基于上述凋亡线粒体机制的揭示，人们正从新的角度探寻有效控制细胞凋亡/死亡的战略，如Ca²⁺螯合剂，自由基清除剂及环孢素A等能够阻抑线粒体渗透性转换抑制细胞死亡。国外对于急性放射病的预防，主要采用化学药物、中草药、生物制剂等基抗放用作用机制也互不相同，例如保护靶细胞分子的巯基，清除自由基，稳定DNA结构等，虽体外实验和动物模型的研究已发现为数颇多的有效辐射防护剂，但由于药物毒性等原因很少用于人体。NAD是细胞能量代谢所必需的辅酶，在启动生物体氧化还原反应和调节细胞膜糖蛋白受体表达起重要作用。目前国内外尚未见辅酶NAD用于抗细胞损伤的研究报道。

70年代初人们发现，用抗肿瘤药物处理的肿瘤细胞去免疫动物，能使其获得特异性的抗肿瘤免疫。丝裂霉素C(MMC)是目前临床上常用的一种抗肿瘤药物，而NAD是细胞能量代谢所必需的辅酶，不仅能直接作用于肿瘤细胞核中的DNA，起抑制或杀伤肿瘤的作用，而且能提高肿瘤细胞的免疫原性，增强机体对其的杀伤活性，但对后者所涉及的分子基础目前尚不清楚。有文献报道，HSP70蛋白可携带多种抗原多肽，起到抗原提呈分子的作用。而多种刺激因素，包括化疗药物，能诱导和改变肿瘤细胞浆内及胞膜HSP70蛋白的合成及分布。因此，NAD药物单独或联合热休克处理的H22细胞，其胞膜HSP70蛋白表达的变化以及药物处理后的H22细胞免疫C57BL/6小鼠抗肿瘤的保护效应，为进一步阐明抗肿瘤药物，尤其是NAD处理肿瘤细胞后提高免疫原性的机理及新型瘤苗的研制提供理论依据。