[发明专利]抗肿瘤药依托泊甙合成新方法

说明书

本发明汲及药物合成，具体涉及一种抗肿瘤药依托泊甙(etoposide)合成的新方法。

依托泊甙(etoposide、VP-16)(1)是1983年由美国FDA正式批准使用的抗肿瘤药物。据临床研究，VP-16(1)对急性单核细胞白血病和髓性单核细胞白血病有肯定疗效，可使相当多的患者完全缓解。在实体瘤的治疗中，它对小细胞肺癌和卵巢癌显示出较大的活性，被认为是小细胞肺癌化学治疗的首选药物。目前，它还被广泛用于肿瘤的联合用药中。因此，无论在国内还是国际市场，它的用量颇大，销售额高。

依托泊甙(1)的化学合成目前主要有四条专利路线参见文献：北京制药工业研究所一室，北京医药工业，2：11，1984；公开特许公报，61-134396；中国专利CN 1057054A；WO 93/02094，其合成工作的难点在于制备纯β-构型的糖原，使其在Lewis酸催化下与表鬼臼毒素(2)缩合，合成β-构型的活性产物依托泊甙(1)。从依托泊甙(1)的结构分析，糖甙部分与表鬼臼毒素(2)的缩合反应有两种可能的反应机制(反应式1)，其一是糖原部分存在好的离去基团，形成C-1碳正离子，由表鬼臼毒素(2)的9-位羟基进攻糖原上的碳正离子，此反应类似Koenigs-Knorr反应，缩合产物与糖原的立体构型无关，但需要糖原的C-2有合适的基团，使C-1易形成碳正离子(见a方法)。另一种机制可认为是Kuhn反应，即在Lewis酸存在下，表鬼臼毒素(2)的C-9形成碳正离子，受立体效应的影响，糖原上的羟基从位阻小的β-方向进攻有利，这样就得到9β-构型缩合产物(见b方法)。这种机制下，糖原C-1羟基的立体构型与缩合产物的立体构型密切相关。从两种可能的机制看，后一种机制对合成依托泊甙(1)非常有用，见文献报道P.Allevietal.J.Org.Chem，58，4175-8，1993。只要解决糖原部分的构型问题，得到高纯度的β-构型的糖原，就可用于依托泊甙(1)的合成中。a方法                      b方法反应式1

事实上，上面提及的专利路线都是设法合成β-构型的含不同取代基的亚乙基糖，经SN1反应合成依托泊甙(1)。例如瑞士Sandoz公司的路线见文献北京制药工业研究所一室，北京医药工业，2：11，1984；是把1α-溴-2，3，4，6-0-四乙酰基-D-葡萄糖经H₂O和Ag₂CO₃在适当条件下反应合成1β-羟基的相应衍生物，使之与4’-保护的表鬼臼毒素缩合，再经去保护后得到VP-16(1)。以葡萄糖计合成依托泊甙(1)需8步反应。东京微生物化学研究所与上海医药工业研究院的专利路线见文献：公开特许公报，61-134396；中国专利CN1057054A。

则是以α，β-混合的4，6-0，0-亚乙基-D-葡萄糖为原料，经苄氧羰酰氯与氯乙酰氯的保护，得到4，6-0，0-亚乙基-2，3-0-二-氯乙酰基-1β-0-苄氧羰酰基-D-葡萄糖，再经钯黑氢解脱去苄氧羰酰基后，得到相应的1β-葡萄糖用与缩合反应。从葡萄糖计，糖部分有四步反应。上海医药工业研究院路线与东京微化所路线相比，缩合反应前无需保护表鬼臼毒素(2)的4’-酚羟基，故反应路线短2步，收率提高。意大利SICOR SOCIETA公司专利路线见文献：WO93/02094是用二氯乙酰氯保护4，6-0，0-亚乙基-D-葡萄糖，再经醇解，端羟基以三甲基氯硅烷保护后得到1β-0-三甲基硅烷衍生物。以葡萄糖计，糖部分也有四步反应。此β-构型糖与表鬼臼毒素(2)缩合后，经去保护得到依托泊甙(1)。

但上述合成方法分别存在保护基或反应路线较长的缺点，因此本发明的目的在于克服上述缺点，简化反应步骤。

本发明公开了抗肿瘤药依托泊甙合成的新方法。本发明的方法涉及一种抗肿瘤药物依托泊甙(etoposide)的合成新方法，它由D-葡萄糖经4，6-0，0-亚乙基后的4，6-0，0-亚乙基-D-葡萄糖和三甲基氯代硅烷((CH₃)₃SiCl)反应立体专一性地转化为1，2，3-0-三-三甲基硅-4，6-0，0-亚乙基-β-D-葡萄糖元，后者在路易士酸如三氟化硼乙醚络合物催化下直接合成得依托泊甙，产率20％以上。

该方法包括下列步骤：

(1)  制备4，6-0，0-亚乙基-1，2，3-0-三-三甲基硅烷-β-D葡

萄糖