[发明专利]光学纯氟西汀的制备方法

说明书

本发明涉及光学纯药物的制备方法，尤其是光学纯氟西汀药物的制备方法。

氟西汀(Fluoxetine，商品名为Prozac)是美国礼莱公司开发的、并于1987年上市的一种治疗抑郁症的药物。此外还可用于治疗酒精中毒、头疼、偏头疼、焦虑、过度肥胖等症状。目前市售多为氟西汀盐酸盐。现在抑郁症的病因尚未确定，一般认为此病可能与间脑特别是下丘脑单胺类功能障碍有关，其生化基础是五羟基色胺缺乏，从而导致去甲肾上腺素功能不足，表现出抑郁症。氟西汀是一种选择性抑制五羟基色胺的抑制剂，它可以强烈抑制突触前体对五羟基色胺的再摄取，从而可加强五羟基色胺能神经的传递。与大多数三环类药物相比，氟西汀对外围中枢神经递质受体无明显结合。且对肾上腺素，胆碱和组胺的亲和力低。所以该药有良好的耐受性，无严重不良反应及治疗指数范围较大的优点，广泛地在临床上使用。最近，据临床报导其仍还有一些不良反应，包括胃肠功能紊乱(恶心，呕吐，腹泻等)，失眠及性功能障碍等。少数病人还出现焦虑，震颤及静坐不能。另外消旋体氟西汀还具有半衰期长和药物作用迟缓及反应效率低的缺点。

氟西汀的分子结构式如下：

1992年，美国食品和药物管理委员会(FDA)和欧洲药物专卖委员会通过决议，鼓励具有手性中心的药物以光学纯的形式上市；1996年，FDA又计划在2000年以后，具有手性中心的药物必须以光学纯的形式上市。氟西汀含有一个手性中心，具有一对对映体，即(R)-和(S)-氟西汀。美国Sepracor公司通过对手性的(R)-或(S)-氟西汀的临床研究发现(R)-氟西汀较市售的消旋氟西汀具有较短的半衰期和作用时间，能大大地减轻消旋氟西汀所具有的头痛、焦虑、静坐不能，以及因静坐不能出现的自杀冲动等的不良毒、副作用。现已用作抗抑郁剂正在进行II期临床和肥胖症治疗药物的前期临床试验，预计2002年开发上市。同时Sepracor公司也发现(S)-氟西汀能明显降低偏头痛的频率，将其用作治疗偏头痛药物的III期临床试验也正在进行之中。

氟西汀对映异构体分子结构式如下：

目前制备光学纯氟西汀的方法多为不对称合成方法。H．C．Brown曾用手性修饰的硼化合物对前手性的3-氯苯基丙基酮(3-chloropropiophenone)进行不对称催化还原，得到97％的对映纯的(S)-氯苯基丙醇[(S)-3-chloro-1-phenyl-propanol]；以此产物为中间体可进一步合成出目标产物(Morris Srebnik，J．Org．Chem．1988，53，2916-2920)。Gao等从肉桂醇出发，经催化不对称环氧化及区域选择性还原相应的环氧肉桂醇，进一步合成出目标产物(Y．Gao，K．B．Sharpless，J．Org．Chem．1988，53，4081-4084)，但其中间产物是用硅胶柱进行纯化分离的。礼莱公司直接以光学纯的苯基环氧乙烷为原料合成出目标产物，但由于所选用的光学纯原料昂贵，从而限制了该法的使用(Dvid Mitchell and Thomas M．Koening，Sythetic Comun．1995，25(8)，1231-1238)。另外，礼莱公司也曾采用拆分的方法得到光学纯的中间体后再进行不对称合成的方法(Thomas M．Koening and Dvid Mitchell，Tetrahedron Lett．1994，35，1339-1342)，但在拆分中，其结晶过程需1-5天，并且需要重结晶两次，其所耗时间及产率均难满足工业化的要求。随着生物技术的发展，将生物酶用于合成氟西汀已经成为另外一种途径(Manfred P．Schneider，Ulrich Goergens，Tetrahedron：Asymmetry，1992，3，525-528)，但由于酶对反应的条件要求较高，目前还未见到将此法成功用于工业化的例子。综上所述，不对称合成方法虽能得到具有较高e．e．值(对映体过量)的光学纯氟西汀，但操作复杂、成本较高，在一定的技术条件下，很难适合于大规模工业生产，并且只能得一种构型的对映体。

本发明的目的在于提供一种制备光学纯氟西汀的新方法，既有高的光学纯度又有好的收率，工艺简单、成本低廉、并且可得到两种构型的光学纯氟西汀。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。