[发明专利]新的喹诺酮羧酸的制备方法

说明书

本发明涉及喹诺酮羧酸的制备方法，特别涉及以多卤代苯乙酮为原料制备喹诺酮羧酸的制备方法。

喹诺酮类抗感染药物，由于其优异的性能，近年来得到人们广泛地关注。喹诺酮羧酸是这类抗感染药物重要的中间体，各种喹诺酮类药物无不是以这些中间体为前体，再经过数步合成而衍生出。因此，合成这些喹诺酮羧酸在制备喹诺酮类药物的过程中显然非常重要。

业已报告多种合成喹诺酮羧酸的方法，如从2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸合成莫西羧酸，从五氟苯甲酸开始合成司氟羧酸，但是这些方法在收率上并未达到十分令人满意之效果，因此，仍有改进之空间。本发明正在基于此而提出。

本发明的目的在于提供一种新颖的制备喹诺酮羧酸的方法，从原料多卤代苯乙酮入手合成喹诺酮羧酸。本发明的方法步骤相对较少，可达到较为理想的收率。

本发明的制备式(I)喹诺酮羧酸的方法，

其中：R₁为H，卤原子，氨基，

R₂为卤原子，

R₃为氢，卤原子，C₁-C₄烷氧基，CN，

R₄为C₃-C₆环烷基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基，

  C₁-C₄烷氨基C₁-C₄烷基，氢原子，包括步骤：i)将式(II)化合物

其中R₁，R₂，R₃的定义同上，R₇为卤原子，

与碳酸酯反应得到式(III)化合物，

其中，R₈代表甲基或乙基；

ii)以式(III)化合物与原甲酸酯以及式(IV)化合物R₄NH₂反应得到式(V)化合物；

iii)将式(V)化合物在碱性条件下关环得到式(VI)化合物；

iv)将式(VI)化合物水解得到式(I)化合物。

在本发明的方法中，式(I)化合物中的R₁优选为氢，氟或氨基；R₂优选为氟或氯；R₃优选为氟，CN或OCH₃；R₄优选为环丙基，环己基。

(II)式化合物与碳酸酯的反应可用碳酸甲酯或乙酯进行，该反应通常在有机溶剂中，碱存在下进行。优选用碳酸酯本身作为溶剂，所用碱可选择氢化钠或醇钠。

式(III)化合物与原甲酸酯的反应通常在乙酸酐存在下进行，反应后直接与式(IV)R₄NH₂反应得到式(V)化合物。

式(V)反应物的环化在碱性条件下有机溶剂中进行，溶剂优选使用DMF，碱则可选用无水碳酸钾，从而得到式(VI)化合物。

关环后，用本领域常规方法得相应的喹诺酮羧酸酯水解为相应的式(I)化合物羧酸。

在本发明的方法，当R₁为NH₂时，可从R₁为卤素相应的式(VI)化合物转化，反应如示：

以下用具体实施例对本发明作进一步说明。实施例1 从2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮制备莫西羧酸制备2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基乙酸甲酯

将2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮80.6g(0.34mol)，碳酸二甲酯1000ml搅拌混合。在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二甲酯后，残余物在甲醇中重结晶，得2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基-乙酸甲酯80.8g(0.274mol)，mp 50-53℃，收率80.6％。制备2-(2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸甲酯