[发明专利]α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺、合成及用途

说明书

本发明涉及一类1,4-二羰基化合物、合成及用途，即α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺、合成及用途。

1,4-二羰基化合物是一类重要的有机合成中间体，尤其对于吡咯类衍生物的制备，利用该类化合物与伯胺关环是应用最为广泛的一种方法。比如羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂Atorvastatin，一种迄今为止最有效的降血脂化合物，即是一种含有吡咯结构单元的化合物，其合成前体为1,4-二羰基化合物α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺。文献[Tetrahedron Lett.,1992,33(17),2283～2284]公开了α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的合成方法，其中需经过2-异丁酰基-3-苯基丙烯酰苯胺与对氟苯甲醛的Stetter反应。该步反应需20％摩尔量的噻唑盐衍生物做催化剂，成本较高，且反应条件苛刻，从我们的实验结果看，其收率不高，重复性亦不是很好。所以，很有必要寻求更为有效和廉价的合成途径来制备这一化合物，特别是在以Atorvastatin为成分的降血脂药物(如Lipitor，Sortis等)成功上市，并日益成为国际市场上的主流降血脂药物的今天，这一工作显得尤具意义。所以人们期望开发出合成α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-B-苯丙酰苯胺的更为经济、便利的新方法。

本发明的目的之一是提供α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺。

本发明的目的之二是提供合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法。而且，该方法可以作为合成这一类化合物的通用方法。利用该方法可合成出一系列未见文献报道的1,4-二羰基化合物。

本发明的目的之三是提供上述α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途。

本发明的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺具有如下分子式：其中，R₁=H、F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、C(CH₃)₃、OCH₃，R₂=CH₃，CH(CH₃)₂.且当R₁=F时，R₂≠CH(CH₃)₂。

本发明的方法是先以苯乙酸为原料制得其酰氯衍生物，然后与取代苯化合物进行付-克反应，得到1-取代苯基-2-苯乙酮。将该化合物溴化得到2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮，然后在碱性条件下与烷酰基乙酰苯胺反应，制得目标产物。其反应式如下：其中：R₁=H,F,Cl,CH₃,CH₂CH₃,C(CH₃)₃,OCH₃；R₂=CH₃,CH(CH₃)₂，且当R₁=F时，R₂≠CH(CH₃)₂。

反应式中，1：酰氯化；2：付-克反应；3：溴化；4：取代偶联反应。

具体来说，本发明所提供的合成方法是：酰氯化反应是在溶剂中和室温-回流温度时，以苯乙酸作为原料和酰氯化试剂反应1-6小时，所述的酰氯化试剂是SOCl₂、PCl₃、PCl₅或POCl₃，其中苯乙酸与酰氯化试剂摩尔比为1∶0.5-5。推荐的摩尔比为1∶1.0-1.5，反应温度为60～90℃，时间为2～3小时。

付-克反应是以上述酰氯化反应所得苯乙酰氯为原料，分子式为的取代苯作为芳基化试剂，在溶剂中和路易斯酸的催化作用下，于0-50℃反应1-24小时，得到分子式为的1-取代苯基-2-苯乙酮，其中苯乙酰氯、取代苯和催化剂的摩尔比为1∶0.5-5∶0.8-2。所述的路易斯酸是无水三氯化铝、氯化锡等。