[发明专利]常山碱和异常山碱及其制造方法

说明书

技术范围

本发明涉及常山碱和异常山碱及其制造方法。

背景技术

从中国产八仙花(绣球花)所得的常山碱(febrifugine)和异常山碱(isofebrifugine)，已知对热带疟原虫显示出强烈的活性。

有报道表明这种对疟原虫有强烈活性的常山碱和异常山碱的化学结构如下式A₀、B₀所示。

但是，这些常山碱类虽已知是作为由来已久的常山等中药有效成份的活性物质，但只有微量存在于自然之中，很难于分离得到并利用，其合成法的研究表明难于在温和条件下成功有效地合成。

因而，对于常山碱类，要从包括类似物的有效合成方法的开发、从可具有生理活性的立体化学观点等方面进行深入研究。

这里，本发明的课题为，克服以上所述的以往状况，再一次详细地研究了对疟原虫具有强烈活性的根源和化学结构的关系，特定了对热带疟原虫具有强烈活性的物质，同时为了得到这些物质，确立高效、大量合成的全合成路线。

发明的公开

本发明为解决上述课题，第一提供了下式(A)所示的常山碱。

第二，提供了下式(B)所示的异常山碱。

第三，提供了具有抗疟活性的上述第一或第二发明的常山碱或异常山碱。

第四，提供了以以上述第一或第二发明的常山碱或异常山碱作为有效成分的抗疟药。

还有，本发明提供了以下的制造方法。即，作为第五的发明，提供了一种常山碱制造方法，其特征在于，下式C

所示的(R¹为甲硅烷基，R²为烃基)S体醛化合物、2-烷氧基苯胺化合物和2-烷氧基丙烷化合物在稀土金属水性路易斯酸的存在下，在水性溶剂中发生氨基甲基化反应(曼尼希反应)，得到下式(D)(R¹及R²为前述所示，R³为形成上述2-烷氧基苯胺的烷氧基的烃基。)所示的β-氨基酮化合物的非对映异构体的混合物，这个非对映异构体的反式(anti)体发生环化反应形成哌啶化合物，与喹唑啉化合物反应，得到下式(A)所示的常山碱。作为第六发明，提供了一种异常山碱的制造方法，其特征在于，下式(C)(R¹为甲硅烷基、R²为烃基)所示的S体醛化合物与2-烷氧基苯胺化合物及2-烷氧基丙烷化合物在稀土金属水性路易斯酸的存在下，在水性溶剂中发生氨基甲基化反应(曼尼希反应)，得到下式(D)(R¹及R²为前述所示，R³为形成2-上述烷氧基苯胺的烷氧基的烃基。)所示的β-氨基酮化合物非对映异构物的混合物，这个非对映异构体的顺式体(Syn)发生环化反应形成哌啶化合物，与喹唑啉化合物反应，得到下式(B)所示的异常山碱。

作为第七发明，提供了一种常山碱或异常山碱的制造方法，其特征在于，第五及第六发明的方法中，在手性锡(Ⅱ)路易斯酸催化剂存在下，使下式(E)(R¹为甲硅烷基)所示的甲硅烷氧基丙醛，再与下式(F)(R²及R⁴为烃基、R⁵为甲硅烷基)所示的乙烯化合物发生不对称醇醛反应，得到下式(G)(R¹、R²及R⁴为上述所示)所示的加成反应化合物，经脱羟基反应及还原反应，得到式(C)所示的醛化合物，再以此化合物进行氨基甲基化反应(曼尼希反应)。

作为第八发明，提供了一种常山碱或异常山碱的制造方法，其特征在于，在上述第五和第六发明的方法中，使式(C)的醛化合物与2-烷氧基二苯胺化合物及2-烷氧基丙烯化合物，在路易斯酸-表面活性剂一体型催化剂的存在下，在水中发生氨基甲基化反应(曼尼希反应)，生成式(D)的β-氨基酮化合物。

如上所述，本发明确立了全新的制造方法，并对以此得到新型的化合物进行详细的研究，作为上述对热带疟原虫有强烈的活性的常山碱和异常山碱，提供了上述式(A)、(B)所示的新型物质。

本发明提供了能够简便、有效、大量合成该新型物质的制造方法。

发明实施的最佳形式

本发明具有以上特征，以下就其实施形式进行说明。