[发明专利]用作钾通道开放剂的环戊酮二氢吡啶化合物

说明书

技术领域

新的水溶性二氢吡啶化合物和它们的衍生物能开放钾通道并且用于治疗多种医学疾病。

发明背景

钾通道在调控细胞膜兴奋性中起重要作用。当钾通道开放时，穿过细胞膜的电位发生变化并导致更高的极化状态。用开放钾通道的治疗药物能够治疗多种疾病或病症。参见K.Lawson,Pharmaco1.Ther.，第70卷，第39-63页(1996)；D.R Gehlert等，Prog.Neuro-Psychopharmacol & Biol.Psychiat.，第18卷，第1093-1102页(1994)；M.Gopalakrishnan等，Drug Development Research，第28卷，第95-127页(1993)；J.E.Freedman等，The Neuroscientist，第2卷，第145-152页(1996)。这样的疾病或病症包括哮喘、癫痫、高血压、阳痿、偏头痛、疼痛、尿失禁、中风、雷诺氏综合征、饮食紊乱、功能性肠道紊乱和神经变性。

钾通道开放剂也作为平滑肌松弛剂起作用。因为尿失禁起因于膀胱平滑肌自发的未受控制的收缩，钾通道开放剂使膀胱细胞超极化和使膀胱平滑肌松弛的能力提供了改善或预防尿失禁的方法。

DE2003148公开权利要求的在消化道、尿道和呼吸系统中的平滑肌上具有解痉作用的丫啶二酮和喹诺酮化合物。在DE2003148中也对具有抗高血压性质的化合物提出了权利要求。这些化合物属于更大通常化学类型的二氢吡啶类。在DE2003148中描述的这些实施例全部具有稠合于二氢吡啶核的环己酮环并且由此具有非常低的水溶性的不利条件。这种低的溶解性限制这些物质作为药物的用途。当口服给予药物时，低水溶性能导致不稳定(erratic)的吸收模式。这能导致患者与患者之间药物吸收的广泛变化并能够导致潜在的毒副作用。本发明化合物化学上区别于在DE2003148中描述的实施例，因为它们必须具有稠合于二氢吡啶环的环戊酮环，这样的结构特征令人惊奇地和意外地赋予了本发明化合物的巨大优越性的水溶性性质，即与DE2003148中的类似物相比较，它们在水中的溶解度平均高55倍。

WO9408966、EP0539153A1和EP0539154A1公开了提出权利要求的用于治疗尿失禁的丫啶二酮和喹诺酮化合物。这些化合物属于更大通常化学类型的二氢吡啶类。在WO9408966、EP0539153A1和EP0539154A1中描述的实施例全部具有稠合于二氢吡啶核的环己酮环并因此具有非常低的水溶性的不利条件。这种低的溶解度限制这些药物作为药剂的用途。当口服给药时，低的水溶性能够导致不稳定的吸收模式。这能导致患者与患者之间药物吸收的广泛变化并能够导致潜在的毒副作用。本发明化合物化学上区别于在WO94/08966、EP0539153A1和EP0539154A1的化合物，因为它们必须具有稠合于二氢吡啶环的环戊酮环，这样的结构特征赋予本发明化合物的令人惊奇的和意外的极优越的水溶性性质，即与以上发明的类似物相比较它们在水中的溶解度平均高55倍。

不同化学结构的二氢吡啶类可具有多种生物活性。Dimmock等(Eur.J.Med.Chem.1988,23,111-117)描述含有两个稠合于二氢吡啶核的环戊酮环的N-甲基二氢吡啶。所表明的仅有的生物活性是其对小鼠P388淋巴细胞白血病无活性。本发明化合物区别于该化合物，因为它们在二氢吡啶的氮上必须是未取代的。

EP622366A1描述作为心血管药物的以喹啉取代的二氢吡啶类。

EP299727描述作为血小板活化因子(PAF)拮抗剂的4-芳基-(5,6-双环)-2-(咪唑-1-基烷氧基甲基)-二氢吡啶类。

WO9012015-A描述了作为PAF拮抗剂的二氢吡啶类并对其提出了权利要求。EP173943-A描述为与花生四烯酸代谢有关的酶修饰剂的二氢吡啶类。EP186027-A描述具有血管舒张性质的二氢吡啶类。所有这些专利描述了权利要求特征在二氢吡啶一侧稠合有环戊酮而另一侧具有羧酸酯的二氢吡啶类。

因此，本发明化合物在化学上区别于先有技术，它们是水溶性的，能使细胞膜超极化，开放钾通道，松弛平滑肌细胞，抑制膀胱收缩并用于治疗可通过开放钾通道来改善的疾病。

发明概述

在其主要实施方案中，本发明公开具有式Ⅰ的化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药：其中，

虚线表示存在任选的双键；

R¹选自芳基和杂芳基；