[发明专利]前列腺素EP4受体作用药和治疗方法

说明书

技术领域

本发明涉及前列腺素EP4受体作用药，还涉及前列腺素I₂衍生物的新用途。

背景技术

在生物体内作为花生四烯酸代谢产物生成的前列腺素E₂(以下简称PGE₂)，有子宫收缩作用、胃酸分泌抑制作用、胃粘膜保护作用、消化道蠕动刺激作用、发热作用、下痢作用等范围极其广泛的生理作用。从近年来的研究进展来看，已经清楚的是，这些PGE₂的生理作用是通过与生物体内特异的受体结合来表达的。进而，能结合PGE₂的受体可分类为4个受体亚型，并命名为EP1、EP2、EP3、EP4受体〔Coleman,R.A.等人，Pharmacol.Rev.,46,205-229(1994)〕。而且也已经清楚，各受体亚型分别涉及不同的生理作用。

其中EP4受体存在于心脏、肾脏、肝脏、肠道。肺、骨等脏器中，而且已知与平滑肌的弛缓、淋巴细胞的分化、增殖、肾小球膜细胞的增殖、纤维芽细胞的胶原产生等有关。能与EP4受体结合的化合物，有成为对这些脏器的疾病(例如肾硬化症等)的预防或治疗药的可能性。

迄今为止已知的、能与EP4受体结合的化合物，即作为EP4受体作用药，可以列举以PGE₂为首的前列腺烷酸衍生物，或特开平10-265454中公开的3,7-二硫杂前列腺烷酸，国际公开序号第985546号中公开的噁唑衍生物。

本发明的目的是提供新型骨架的前列腺素EP4受体作用药。

发明公开

本发明是以前列腺素I₂衍生物为有效成分的前列腺素EP4受体作用药，和用该药处理与前列腺素EP4受体有关的疾病的方法。

本发明最佳实施形态

本发明的前列腺素I₂衍生物包括美沙芬林(methaphenylene)型、卡巴环素(carbacyclin)型和异卡巴环素(isocarbacyclin)型前列腺素I₂衍生物，但没有特别限定。较好的是使用美沙芬林型前列腺素I₂衍生物，特别好的是使用通式(Ⅰ)所示4,8-inta-间亚苯基前列腺素I₂衍生物或其药理学上可接受的盐式中，R¹是

(A)COOR²，式中R²是

1)氢或药理学上可接受的阳离子，

2)碳数1～12的直链烷基或碳数3～14的支链烷基，

3)-Z-R³

式中Z是原子价键，或C_tH_2t所示直链或支链烷基，t代表1～6的整数，R³是碳数3～12的环烷基或有1～3个R⁴取代的碳数3～12的有取代环烷基，R⁴是氢或碳数1～5的烷基，

4)-(CH₂CH₂O)_nCH₃

式中n是1～5的整数，

5)-Z-Ar¹

式中Z同上述定义，Ar¹是苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或有取代苯基(其中，取代基是至少一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰胺基苯甲酰胺基、-CH=N-NH-C(=O)-NH₂、-NH-C(=O)-Ph、NH-C-(=O)-CH₃或-NH-C(=O)-NH₂)，

6)-C_tH_2tCOOR⁴

式中C_tH_2t和R⁴同上述定义，

7)-C_tH_2tN(R⁴)₂

式中C_tH_2t和R⁴同上述定义，

8)-CH(R⁵)-C(=O)-R⁶