[发明专利]抑制血管发生的组合物和方法

说明书

相关的申请资料

本申请要求如下申请的优先权：申请日为1999年1月6日的临时申请60/114877，申请日为1999年1月6日的临时申请60/114878，申请日为1999年9月2日的临时申请60/152496和申请日为1999年7月13日的临时申请60/143534，上述申请的全文引入本文做参考。

政府资助

本发明受国立卫生研究院资助，资助合同号为R29CA74132-01。

发明领域

本发明普遍涉及医药领域，特别涉及应用包括但不限于I型、II型、III型、IV型、V型变性或蛋白水解形式胶原蛋白的拮抗剂来抑制组织中血管发生或检测血管发生的方法和组合物。

背景

每年肿瘤生长和转移威胁到大多数人的健康。实际上，据估计仅在美国一国下一年度所要诊断出的癌症新病例约为600000多例(Varner，J.A.，Brooks，P.C.，和Cheresh，D.A.，(1995)细胞粘附通讯3,367-374)。更为重要的是，大多数研究表明所有的实体瘤的生长需要新血管生长以使肿瘤持续扩张(Varner等，1995；Blood，C.H.，Zetter，B.R.(1990)，生物化学和生物物理学报，1995，1032：89-118；Weidner，N等(1992)，国立癌症研究所期刊，84：1875-1887；Weidner，N等(1991)，新英格兰医学期刊，324：1-7；Brooks，P.C.等(1995)，临床投资期刊，96：1815-1822；Brooks，P.C.等(1994)，细胞，79：1157-1164；Brooks，P.C.等(1996)，细胞，85：683-693；Brooks，P.C.等(1998)，细胞，92：391-400)。值得注意的是，多数其它人类疾病也以不受调控的血管发展为特征，包括眼睛疾病例如斑点恶化和糖尿病视网膜病。此外，大多数炎症疾病也与失控的新血管形成有关，如关节炎和银屑病(Varner等，1995)。血管发生是一种从现有血管发展出新血管的病理过程(Varner等，1995；Blood和Zetter，1990；Weidner等，1992)。这个复杂的过程需要许多分子包括生长因子、细胞粘附受体、基质降解酶和细胞外基质成分(Varner等，1995；Blood和Zetter，1990；Weidner等，1992)的协同作用。因此，旨在阻断血管发生的治疗能显著影响实体瘤的生长。实际上，已经有证据清晰地表明阻断肿瘤新血管发生能够在各种不同的动物模型中抑制肿瘤生长，并且人体临床数据也开始支持此论点(Varner，J.A.，Brooks，P.C.，和Cheresh，D.A.，(1995)细胞粘附通讯，3,367-374)。更为重要的是，许多研究表明所有实体瘤的生长需要新血管生长以使肿瘤持续扩张(Varner等，1995；Blood和Zetter，1990；Weidner等，1992；Weidner等，1991；Brooks等，1995；Brooks等，1994；Brooks等，1997)。

为了达到此目标，许多研究人员已经将他们抗血管发生的方法集中至起始血管发生的生长因子和细胞因子上(Varner等，1995；Blood和Zetter，1990；Weidner等，1992；Weidner等，1991；Brooks等，1995；Brooks等，1994；Brooks等，1997)。但是，有很多不同的生长因子和细胞因子能够刺激血管发生。由于这种冗余的情况，阻断单一细胞因子的治疗效果可能有限。但是，人们对其它的抗血管发生的目标很少注意。近来的研究已经表明，为了提供一个有益于新血管发展的微环境血管发生需要环绕在血管周围的细胞外基质(ECM)的蛋白水解重塑(Varner等，1995；Blood和Zetter，1990；Weidner等，1992；Weidner等，1991；Brooks等，1995；Brooks等，1994；Brooks等，1997)。