[发明专利]L－苯福林盐酸盐的制备方法

说明书

本发明是关于以工业规模，通过铑催化的不对称氢化而制备L-苯福林(L-Phenylephrine)盐酸盐的改良方法。

发明的技术背景

L-苯福林在药物用途中常用作肾上腺素类似物之一，并具有大的工业意义，L-苯福林是以L-苯福林盐酸盐的形式用于制药，且在低血压治疗中起类交感神经作用，及在眼科与鼻科中作为血管收缩剂。手性α-氨基醇L-苯福林的化学结构示于式I中。

式I：(I)

现有技术

现有技术中已知的L-苯福林盐酸盐的制备方法包括根据TetrahedronLetters 30(1989)，367～370页或Chem.Pharm.Bull.43(5)(1995)738～747页中的前手性N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-苄基苯乙酮盐酸盐(式II)的不对称氢化。

式II：(II)

Achiwa等人于Tetrahedron Letters 30(1989)，367～370页的文献中叙述，在有作为催化剂的[Rh(COD)Cl]₂/(2R，4R)-4-(双环己基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-N-甲基-氨基吡咯烷存在下，用氢不对称氢化作为基质的3-苄基氧基-2-(N-苄基-N-甲基)-氨基苯乙酮盐酸盐。在反应混合物过滤且浓缩后，立即将苄基的氮保护基断开，得到苯福林产物。除了L-对映体外，还会得到至少7.5％比例的D-对映体杂质(85％ee)。针对该反应，所用催化剂的摩尔比以基材为准为1∶2000。本方法的主要缺点为所得的L-苯福林无法低成本地纯化至纯度至少98％ee的程度(在用作药物组合物时它是基本要求)。在Chem.Pharm.Bull.43(5)(1995)738～747中提出对于不对称氢化时，基质对催化剂的摩尔比约1000∶1为优选。

然而，现有技术中所述的方法因为有许多缺点，因此对工业规模制造L-苯福林并不适用。除了在不对称反应步骤中要使用大量催化剂外，还不能在不需要昂贵纯化步骤下，制备供药物用的足够纯度的L-对映体，但仅能得到含有相对大量D-对映体杂质的混合物。

另外，不对称氢化步骤需要约20小时的相当长的反应时间，对于L-苯福林以工业制造需要非常密集的设备及昂贵的反应步骤，且无法忽略安全性的风险。

发明的描述

本发明是通过克服现有技术或上述的已知的困难和缺点的不对称氢化制造L-苯福林盐酸盐的新颖方法。

本发明基本目的之一是发展一种可通过该方法制备具有高光学纯及化学纯的L-苯福林盐酸盐的方法。同时，使含L-苯福林盐酸盐作为活性物质的药剂纯化受不希望的D-对映体污染的风险降至最低。

本发明的另一目的是发展一种可通过该方法易于制备大量对映性纯的L-苯福林的方法。

本发明的又一目的是通过立体选择性方法制备L-苯福林，以避免其中以相当于对映体类似量，得到手性中间化合物或手性最终产物的L-苯福林作为外消旋酸物的反应步骤。

按本发明的方法还企图明显地缩短L-苯福林盐酸盐制备所需的氢化时间，以降低成本，尤其是降低在高压下使用氢的危险性。

本发明的另一目的是对本领域技术人员提供一种制备L-苯福林的方法，通过该方法大量所需的该活性物质可由易于获得的离析物便宜地制得。

如今意外的发现L-苯福林盐酸盐可以以出乎意料之外的光学纯度，通过以[Rh(COD)Cl]₂/(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷作为催化剂系统及特定顺序的步骤的不对称氢化，由N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮盐酸盐1而制备。在所有式中所用的缩写COD代表环辛二烯。

苄基亚德里亚醇盐酸盐(benzyladrianolhydrochloride)2是通过本发明的方法，以催化剂对基材约1∶1000的摩尔比，且由苄基亚德里亚酮(N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮盐酸盐)1起始，得到的光学纯度为92％ee(反应流程1)。通过使苄基亚德里亚醇盐酸盐2转化成游离碱，接着使其从氨/甲醇/水混合物中沉淀，光学纯度可轻易且明显地改善至甚至＞99％ee。在制药用途中纯度足够的中间化合物可在后续反应步骤中，再转化成L-苯福林盐酸盐3。

铑催化的不对称氢化的精确机理并不清楚。这对于以[Rh(COD)Cl]₂和(2R，R4)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷作为催化剂系统而催化，N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮盐酸盐1与氢的反应特别适宜。