[发明专利]制备肼甲酸甲酯的方法

说明书

本发明涉及通过肼与碳酸二甲酯的反应制备肼甲酸甲酯的特别有利的方法。

肼甲酸甲酯，亦称为肼基羧酸甲酯，是有机化学中用途多样的合成单元，其可用于例如肼的转移或作为羰基的保护基团(参见，例如来自Bayer AG 4.97的技术信息“肼甲酸甲酯”以及其中引用的文献)。

用水合肼和碳酸二甲酯合成肼甲酸甲酯是已知的(参见O.Diels，Ber.1915，2183-2195)。其通式如式(1)所示：

该方法是通过依次将各组分混合进行的，并容许反应在强烈的自升温下进行。然后在40mbar的压力和70℃的浴温下通过蒸馏除去挥发性组分。

DE 285 800描述了非常相似的制备肼甲酸甲酯的方法。

EP-A 0 103 400描述了一种方法，其中各组分同样是依次混合的，碳酸二甲酯稍微过量。反应首先在50℃进行，然后在25℃进行。水和甲醇的蒸馏去除是在40mbar通过蒸馏进行的。

最后，DE 34 43 820描述了肼甲酸甲酯的制备，其中首先加入碳酸二甲酯，然后非常快速地加入水合肼。在该添加过程中，反应混合物温升很大。随后在减压条件下将挥发性组分除去。

如果在工业规模按Diels，DE 285 800或EP-A0 103 400合成肼甲酸甲酯，总是获得被不希望的、在每种情况下多达约3重量％的式(I)和(II)组分污染的产品。

DE 34 43 820中描述的方法的产品中，不希望的式(I)的组分富集到了尤其高的程度，例如含量多达4重量％。

此外，所有上述方法提供的肼甲酸甲酯经过几天后都变为红色。这是不利的，因为肼甲酸甲酯被用于药物产品的制备，其中变色的产品是不希望的。

此外，用所有上述方法制备的肼甲酸甲酯含有约100-500ppm的残余的致癌的肼和通常高于1重量％的残余的水。这些残余含量不能通过所用的蒸馏处理得到进一步地降低。尤其成问题的是肼的高残余量，这要求在使用这些产品时要有特别的职业卫生防护。

因此，仍然需要一种制备肼甲酸甲酯的方法，其产品具有降低含量的不希望的式(I)和(II)的组分、残余的肼和残余的水，并且此外同用已知方法制备的肼甲酸甲酯相比具有较低的变色倾向。

现已发现一种用肼和碳酸二甲酯制备肼甲酸甲酯的方法，其特征在于，肼和碳酸二甲酯在-20至+30℃的温度下同时计量加入(eindosiert)到首先引入的第一溶剂中，然后在减压条件下将该溶剂和低沸点组分蒸馏除去；再将第二溶剂加到粗肼甲酸甲酯中并在减压条件下蒸馏除去该溶剂，或者使气体通过粗肼甲酸甲酯。

根据本发明的方法，肼和碳酸二甲酯可以按例如摩尔比为0.9-1.1∶1的量使用。该比例优选为0.95-1.05∶1、尤其1∶1。

肼可以例如以纯的形式或与水的混合物的形式使用，该肼/水混合物可以含有例如10-85重量％的肼。尤其适合的是所谓的水合肼(含64重量％的肼)。

碳酸二甲酯可以以商业上可得到的形式使用。

肼和碳酸二甲酯的同时计量加入优选在0-20℃、尤其5-10℃下进行。这里所说的“同时计量加入”不仅是指在单位时间内加入摩尔量精确相等的两反应物，而且是指这样的步骤，其中在单位时间内反应物之一的摩尔量的过量不超过20％、优选不超过5％(基于另一反应物)。

适合作为第一溶剂的是例如水或有机溶剂，该有机溶剂可以是例如直链、支化或环状的未取代或取代的具有1-20个碳原子的脂肪族化合物或具有6-10个碳原子的未取代或取代的芳香族化合物。脂肪族或芳香族化合物的适合的取代基是例如卤原子、尤其是氯原子，羟基基团，通式为X-R³的基团，其中X＝氧或硫，R³＝氢或直链或支化的C₁-C₄烷基，通式为COOR₃的基团，其中R³的定义同上，和/或通式为NR³R⁴的基团，其中R³的定义同上，R⁴与R³相互独立，定义同R³。可以存在相同或不同的多个取代基，例如，每分子多达4个。同样适合作为第一溶剂的是肼和碳酸二甲酯，但要在上述有关这些反应物之一的摩尔过量的限制范围内。也可以使用任何所希望的所述溶剂的混合物。第一溶剂优选是具有1-8个碳原子的直链和支化的脂肪醇。