[发明专利]不含明胶的快速分散剂型

说明书

相关申请

本申请要求题目为药物组合物的1999年1月27日提交的英国专利申请号9901819.4的优先权。

技术领域

本发明涉及一种以快速分散剂型的形式进行口腔给药的药物组合物。该新剂型基本上不含有哺乳动物明胶，并含有至少一种基质形成试剂和乳糖改性淀粉。

发明背景

最为常见的药物剂型为片剂。片剂的主要局限包括由于难以吞咽而不易被患者接受和由于片剂没有有效溶解而缺乏活性物质的生物利用性。因此，在医药领域需要快速溶解的剂型。已使用多种方法以克服片剂的缺陷，包括泡腾片剂、可咀嚼片剂、崩解剂和毛细试剂。

最近，已采用快速溶解的基于明胶的基质制得用于在口腔中释放活性成分的快速分散剂型。这些剂型是已知的并可以用于传送宽范围的药物。最快的分散剂型采用明胶作为载体或结构形成试剂。通常，明胶用于赋予该剂型充足的强度以防止从包装取出时破裂，但是一旦将其放在口中，该明胶使该剂型立即溶解。

在这种制剂中常规应用的明胶B.P规定为由动物的胶原组织如皮肤、腱、韧带和骨部分水解而得到的蛋白质。但是，这种来源于哺乳动物的明胶是乏味的，因此有必要在该快速分散剂型中应用甜味剂和调味品以掩盖活性成分的口味。在这种快速分散剂型产物中使用常规的来源于哺乳动物的明胶时，有必要加热该明胶溶液以影响溶液。该加热步骤增加了处理时间并带来加热成本，由此增加了这种处理的总成本。

常规的处理要求持续时间达48小时。已发现经过这段时间会增大明胶基混合物的粘度，导致处理的困难。而且，使用哺乳动物明胶产生容易吸收水的剂型并由此导致在正常的储存期间发生该剂型的皱缩。

另一种已知的与明胶基的快速溶解剂型有关的问题在于缺乏均匀性并且在处理持续期间某些混合物结合作为悬浮颗粒的活性物质而发生液体混合物的沉积。采用来源于哺乳动物的明胶造成活性成分的沉积的原因在于哺乳动物明胶的低粘度。本发明的一个优点是本文所公开的改性淀粉基本上克服了与哺乳动物明胶有关的均匀性和沉积的问题。

在快速溶解剂型的制备中采用改性淀粉的另一优点在于发现改性淀粉剂型具有较高药物装载量。其有益之处在于对于给定剂量的活性成分，改性淀粉剂型基本上可以比常规的明胶剂型小。

已尝试用其它物质代替快速分散剂型中的明胶，但是它们可能形成强健产物(降低了崩解和破碎的性能)，因而它们在口中一般缓慢地分散或形成树胶块。现已发现可以用改性淀粉代替来源于哺乳动物的明胶来制备快速分散剂型。

因此本发明提供了一种快速分散剂型形式的用于口服的药物组合物，设计这种剂型用于在口腔中快速释放活性成分，该剂型的特征在于这种基本上不含有明胶的组合物包括改性淀粉和至少一种基质形成试剂。

本发明提供了从快速分散剂型(FDDF)中减少或优选除去明胶的可能性。改性的淀粉可以用作FDDF的基本结构形成试剂以形成物理性强健产物但同时保持了期望的该产物的快速分散特征。通过适宜选择改性淀粉有可能得到具体的期望性能：冷水可溶性、溶液的粘度不随时间而变化和改进的该剂型稳定性和物理强度。采用改性淀粉使原先用于改善该剂型口味的甜味剂/矫味剂的浓度降低或消除。采用来源于植物的物质与采用来源于动物的物质还具有免除与BSE等试剂接触的优点。

可以认为淀粉是葡萄糖的缩合聚合物。这些葡萄糖组分以葡糖酐单元(AGU)的形式存在。如果用酸或某种酶处理淀粉，则它会通过甙键水解成它的组分葡萄糖单元而完全降解。大部分的淀粉由两种类型的葡萄糖聚合物组成，每一种具有广泛的分子大小：

(i)称为直链淀粉的直链分子，它可以含有高达6,000个被1-4个键连接的葡萄糖单元；和

(ii)称为支链淀粉的高度支化聚合物，它由被μ-1，6-键连接的短链(10-60个葡萄糖单元)组成。

该淀粉分子的葡萄糖单元在碳-6上具有伯羟基而在碳-2和碳-3上具有仲羟基。淀粉分子具有多个羟基，它们赋予该淀粉亲水性能并导致在用水加热时淀粉的分散能力。但是，这些羟基还趋于相互吸引，在相邻的淀粉分子之间形成氢键并防止在冷水中溶解。

可以通过物理、化学或酶处理法或赋予其新的性质或改变它们的性质。这些改性淀粉的性质包括与固体粘性的关系、胶凝和烹饪特征、对由酸、热和/或机械剪切力引起的粘度损失的耐受性、离子特征和亲水特征。

一定范围的改性淀粉是可以商购得到的，并可用在本发明中，它包括：

预凝胶化的淀粉，它是通过转筒干燥或挤出而制得；

低粘度淀粉，它是通过调节甙键的水解而制得；