[发明专利]单酰氧基芳烷基神经肌松药

说明书

本发明涉及用作神经肌肉阻断(″NMB″)肌松药的化合物。更具体地说，本发明涉及一系列酰氧基-取代的环状链烷醇二酯的芳烷基二-季铵衍生物。

发明背景

在外科手术和某些非手术过程中，特别是那些需要加强或紧急护理的患者的呼吸支持和复苏过程中，通常要求患者肌肉充分松弛。虽然一般的肌肉麻醉可使患者失去知觉，但这仅能提供并不充分的骨胳肌肉弛缓。此外，需要弛缓的急诊和重病特别护理病人经常并不能完全麻醉。

总体上被称之为神经肌肉阻断剂(NMB剂)的各种化合物通常用作肌松药。NMB剂的最有用的两个特征是迅速起效和作用时间短。迅速起效使得在氧不足和其它并发症出现之前提供所需的弛缓。而迅速恢复使得患者恢复肌肉力量，从而能够在手术末期或手术过程中呼吸。即使对于需要较长时间的手术过程，短时作用的NMB剂仍然是需要的；因为，该试剂可以连续输注以满足需要，并且在停止输注时即可迅速恢复。

一种过去经常使用的肌松药是琥珀酰胆碱，其起效非常迅速，且作用持续时间短。但是，琥珀酰胆碱会引起肌肉膜“去极化”，这经常造成严重的副作用，并从而使所述药物不能令人满意或表现出处置不当。

还公知其它的几种所谓的“非去极化”肌松药，它们广泛用于麻醉和外科手术。这些化学上的不同试剂包括：筒箭毒碱、甲筒箭毒、帕乌龙、阿曲库铵、顺阿曲库铵、维库铵、氯化米哇库铵和罗库铵。虽然并不能令人完全满意，但它们在临床上还是可以接受的，这是因为，人们对它们还有需求，并且它们产生的副作用轻微或无副作用。但是，它们的起效太慢和/或它们的持续作用时间太长。结果，需要采用许多具有其自身并发症和副作用的治疗上的手法以补偿这些缺陷。因此，这些试剂无例外地还不能满足“理想”外科肌松药的要求。

NMB试剂的常规特征结构是：在鎓盐头部引入一个或通常两个季氮原子。虽然许多“非去极化”NMB试剂在大的鎓盐头部取代基处包含烷氧基，但还没有一种包含酰氧基取代的芳烷基或芳基链烯基部分作为其分子结构的一部分。烷氧基而非酰氧基的引入是基于在开发NMB弛缓药中传统的根深蒂固的认识。例如，甲筒箭毒是对筒箭毒碱的一种改进，因其包含附加的甲氧基取代基。现代的NMB试剂阿曲库铵(和顺-阿曲库铵)，氯化米哇库铵和多库铵仍以一定次序包含4、5或6个甲氧基。每一个附加的甲氧基均改善这些化合物的效力和减少某些副作用。但并无任何暗示表明，在无附加基团的前提下，在芳烷基环上的单酰基化会产生优异的NMB试剂。

作为具有箭毒样作用的化合物，托品(二环氨基链烷醇)的脂族(如琥珀酸)和芳族(如邻苯二甲酸)二元羧酸酯的季铵衍生物在下述文献中有述：Nador，K.和Gyermek，L.(Acta Chim.Acad.Sci.Hung.2，369-374，1952)。所有这些化合物均在氮原子处对称取代，其中的一些具有未取代或单取代(甲基、溴)的苄基(参见匈牙利专利142,597，1955年9月15日授权)。

在文献中还报导了其它的一些神经肌肉阻断化合物，它们包括成对的季氮作为莨菪烷环体系的一部分。例如，Arch.Exper.Path.Pharmakol.215.  283-298，(1952)和Brit.J.Pharmacol.15，71.(1960)。但是，采用这些化合物，托烷基(tropinyl)部分会通过桥连两个季铵氮相连接。US专利2,746,964(1953)公开了哌啶-3-醇的二羧酸酯和其烷基季铵衍生物。这些公开出版物均未涉及单-酰氧基取代的芳烷基二季铵二酯化合物。

在经过对“理想”的肌松药进行深入研究后发现，环状氨基链烷醇二酯的芳烷基和芳基链烯基季铵衍生物的单酰氧基化作用会导致高效能、起效非常迅速、作用时间非常短以及对动物的副作用非常小或没有。这些单酰氧基取代的芳烷基和芳基链烯基季铵衍生物中的一些比起目前公知的任一种肌肉弛缓化合物对动物起效更迅速且作用时间更短。

因此，考虑到其他人和我们自己的一些根深蒂固的理念，以及在以前所观察到的实际例子，本发明基于一种目前还未能预期的新的概念，即增加取代基的数量(通常在苄基季铵基团上)将改善NMB试剂。

发明概述

本发明公开了一系列的各种二元羧酸的环状氨基链烷醇酯的酰氧基取代的芳烷基和芳基链烯基二季铵衍生物作为神经肌松药，公开了其制备方法和使用方法，以及包含它们的药物组合物。